【单体药理】中医科学院及北大深圳医院揭示紫草素调控PI3K/AKT-MAPKs信号的抗关节炎作用机制

【写在前面】：近日，中国中医科学院中药研究所林娜研究员及北京大学深圳医院风湿免疫科王庆文教授课题组进行了紫草素通过下调PI3K/AKT和MAPKs信号通路对类风湿关节炎抗血管生成的作用机制研究，并以“Anti-angiogenic effect of Shikonin in rheumatoid arthritis by downregulating PI3K/AKT and MAPKs signaling pathways”为题发表在J Ethnopharmacol (IF3.69)。这本期刊大家都很熟悉了，可点击官网查看简介（https://www.journals.elsevier.com/journal-of-ethnopharmacology/）。

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【题目及作者信息】

【摘要部分】（民族药理摘要略显冗长）

民族药理学相关性：紫草是紫草（Lithospermum erythrorhizon Sieb）等的干燥根，Zucc，Arnebia eu chroma（Royle）Johnst或Arnebia guttata Bunge，在中国通常用于治疗病毒感染，炎症，关节炎和癌症.Shikonin（SKN）是从紫草中分离出来的主要活性化学成分。先前的研究表明，SKN具有抗炎，免疫调节和止痛作用，并能抑制关节炎的发展和胶原性关节炎（CIA）小鼠的状况；然而，尚未阐明其在类风湿性关节炎（RA）的血管生成中的作用。

研究目的：本研究的目的是研究SKN在CIA大鼠和各种血管生成模型中的抗血管生成活性。

材料和方法：通过关节炎评分，发病率关节炎，影像学观察和发炎关节的组织病理学评估来检验SKN对CIA大鼠的抗关节炎作用。用CD31免疫组织化学/免疫荧光法评估CIA大鼠滑膜组织中的血管密度，鸡绒囊尿囊膜测定，大鼠主动脉环测定以及肿瘤坏死诱导的人脐静脉内皮细胞（HUVEC）的迁移，侵袭，粘附和管形成因子（TNF）-α用于

测量了SKN的抗血管生成活性。此外，SKN对血管生成介质（如血管内皮生长因子（VEGF），VEGFR2，TNF-α，白介素(IL)-1β，血小板衍生生长因子（PDGF）和转化生长因子（TGF）表达的影响通过免疫组织化学，酶联免疫吸附测定，Western印迹和/或实时聚合酶链反应（PCR）测量大鼠血清和关节滑膜中以及TNF-α诱导的MH7A / HUVEC细胞中的-β。通过分析磷酸肌醇3-激酶（PI3K），Akt和PTEN的蛋白质和mRNA水平，以及大鼠关节滑膜和TNF-α诱导的HUVEC细胞中ERK1 / 2，JNK和p38的自磷酸化，其分子机制通过使用蛋白质印迹和/或实时PCR来阐明其抑制作用。

结果：SKN显着降低了CIA大鼠的关节炎评分和关节炎发生率，并抑制了炎症，关节nu的形成，软骨和发炎关节的骨质破坏。SKN可以部分减少CIA大鼠发炎关节的滑膜组织中的未成熟血管。它还抑制了鸡胚体内的血管生成和离体VEGF165诱导的微血管发芽的形成。同时，SKN可抑制TNF-α诱导的HUVEC细胞迁移，侵袭，粘附和管形成。此外，SKN显着降低了CIA大鼠滑膜和/或MH7A / HUVEC细胞中血管生成激活剂的表达，包括VEGF，VEGFR2，TNF-α，IL-1β，PDGF和TGF-β。更有趣的是，SKN在滑膜组织和/或TNF-α诱导的HUVEC细胞中下调PI3K和Akt，同时在蛋白和mRNA水平上调PTEN。它还抑制滑膜和/或TNF-α诱导的HUVEC细胞中TNF-α诱导的信号分子，如ERK1 / 2，JNK和p38的磷酸化和基因水平。

结论：这些发现首次表明SKN通过中断PI3K / AKT和MAPKs信号通路在体内和体外对RA具有抗血管生成作用。

（主要看原文语言，有助于我们自行撰写SCI）

【图文摘要】

【结果部分】（仅呈现结果图）

1.紫草素（SKN）对胶原诱导的关节炎（CIA）大鼠的治疗作用。。

2.Shikonin（SKN）降低了胶原诱导的关节炎（CIA）大鼠发炎关节的滑膜中的血管密度。

3.Shikonin（SKN）抑制鸡胚体内的血管生成并抑制VEGF165诱导的离体血管新芽的形成。

4.紫草素（SKN）抑制TNF-α诱导的HUVEC细胞迁移，侵袭和管形成。

5.紫草素（SKN）可降低胶原诱导的关节炎（CIA）大鼠和MH7A细胞中各种血管生成激活剂的表达水平。

6.紫草素（SKN）降低胶原诱导的关节炎（CIA）大鼠和TNF-α诱导的HUVEC细胞中VEGFR2的表达和磷酸化。

7.紫草素（SKN）下调胶原诱导的关节炎（CIA）大鼠和TNF-α诱导的HUVEC细胞的PI3K / Akt通路。

8.紫草素（SKN）抑制胶原诱导的关节炎（CIA）和TNF-α诱导的HUVEC细胞中MAPKs途径的激活和表达。

【结果部分】

      本文研究了SKN对CIA模型的治疗作用。结果表明，SKN显著降低了CIA大鼠的滑膜血管生成，抑制了鸡胚的新血管形成，并抑制了大鼠主动脉中的微血管发芽。这种减少可能归因于EC迁移，粘附，侵袭和管形成的抑制。此外，SKN通过下调血管生成活化剂并抑制PI3K/Akt和MAPKs信号传导途径发挥抗血管生成作用，在血管生成调节中发挥多种作用。这些结果首次表明SKN通过中断PI3K/Akt和MAPKs信号通路在体内、体外在RA中具有抗血管生成作用。因此，SKN通过其在滑膜中的抗血管生成作用，可能成为RA治疗的潜在治疗剂。

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