【写在前面】这是小编自2018年就开始关注的一款全新抗流感病毒作用机制的新药。该药属于 Cap 依赖型核酸内切酶抑制剂。值得注意的是，该药是近 20 年来在美国首个获批的抗流感药物。也希望该药能早日获批上市造福国人。 我们恳请：若能转发分享，让更多的人看见，我们将非常感激！（目前微信公众号改为乱序推送，将如沐风科研维修站设为星标，时常点击阅读，我们才会出现在您推送的前面位置）。6 月 10 日，罗氏在中国递交了其抗流感新药玛巴洛沙韦片（Xofluza）的上市申请获 CDE 承办，意味着这款全新作用机制的抗流感创新药距离国内上市不远了。
而中国国家药监局药品审评中心（CDE）最新公示，罗氏（Roche）公司在中国提交的流感创新药玛巴洛沙韦片（baloxavir marboxil，英文商品名：Xofluza）上市申请拟纳入优先审评，拟定适应症为：用于12周岁及以上的流感患者，包括存在流感并发症高风险的患者。根据公开资料，玛巴洛沙韦片是一款“first-in-class”的创新药，已在多个国家获批治疗不同类型的流感。
CDE官网
Xofluza 是一种具有全新的抗流感作用机制、单剂量口服药物，该药属于 Cap 依赖型核酸内切酶抑制剂，是指在抑制流感病毒中的 CAP 帽子结构依赖性内切核酸酶，而该酶对于流感病毒的复制必不可少。值得注意的是，该药是近 20 年来在美国FDA批准的首个具有创新作用机制的抗流感药物。注：Xofluza（率先在日本获批，罗氏与日本盐野义达成协议）达菲（即奥司他韦，75mg）的市场需求量随着流感的严重程度而变化，但在流感高峰期，达菲可是重磅药物，根据EvaluatePharma的消息，达菲在2006年的销售额超过了20亿，是其上市以来销售额最好的一年，从1999年上市至今，罗氏的销售额已超过150亿美元。达菲作为神经氨酸酶抑制剂被认为是最成功的，因为对比其他的神经氨酸酶抑制剂，达菲的副作用相对较少较轻，且患者在首次出现症状的48 小时以内使用都有效。Xofluza采用了一种创新的依赖于Cap的核酸内切酶抑制剂，也是世上少数可以抑制流感病毒增殖的新药。它能针对流感病毒复制的关键环节，抑制它从宿主细胞中获得宿主mRNA 5‘端的CAP结构，从而抑制流感病毒自身mRNA的转录，由于宿主细胞内不存在有类似机制的蛋白酶，这一药物理论上不会对宿主细胞产生影响。并且只需要服用一粒药丸，而不是接受一系列的疗程。它需要在确诊流感后的48小时内服用，在这个有成本意识的时代，罗氏公司需要的不仅仅是一个方便的理由，以赢得比仿制药更好的治疗。迄今为止的数据令人振奋。罗氏公司已经发布了两个试验的信息，Capstone 1和Capstone 2，尽管后者昨天才宣布，这两项试验都包含了Baloxavir（Xofluza）、安慰剂、达菲，但对于主要终点，Baloxavir（Xofluza）只公布了与安慰剂相对比的结果。在对于并发症高风险患者中进行的Capstone 2实验中，罗氏公司表示与安慰剂相比，Baloxavir（Xofluza）显著改善了TTAS，而且TTAS与奥司他韦相当。在招募健康患者的Capstone 1中，Baloxavir（Xofluza）组与安慰剂组相比能够明显缩短症状缓解时间为53.7小时，而安慰剂组为80.2小时。治疗12岁以上流感并发症高风险患者，与安慰剂相比显著延缓了流感症状出现的中位时间（102h vs 73h）；对流感症状的持续时间具有与奥司他韦类似的疗效（54h vs 54h）；对于B型病毒，玛巴洛沙韦片对比安慰剂能在更短的时间内改善流感症状（75h vs 101h)。此外候选药还展示了良好的耐受性和安全性。在Capstone 2实验中，Baloxavir与达菲进行了对比，而对于Capstone 2，目前尚不清楚这些措施是否具有统计学意义——罗氏的新闻稿只透露，在病毒脱落时间和减少病毒载量上，取得了“卓越的疗效”。在Capstone 1实验中，Baloxavir（Xofluza）确实取得了不错的疗效，使患者停止感染（病毒脱落）明显更快，温度更快的降低。罗氏被允许在三期临床试验的基础上提交Baloxavir（Xofluza）的上市申请，因为迫切需要为重病的流感患者提供新的选择。虽对监管机构来说这是好事，但往往对消费者来说不够好，至少对广大的患者群体来说不够好。因为患者基数巨大，Baloxavir（Xofluza）具有非常好的市场潜力。早在2016年，盐野义就将日本与台湾以外地区的开发权转让给了罗氏，Baloxavir（Xofluza）将成为奥司他韦后时代罗氏继续领跑流感领域的王牌。
经过2年的努力，终于看到了Xofluza在中国将审批上市的消息！此外，Xofluza 还可以针对禽流感病毒 H5N1 和 H7N9 的抗达菲（Tamiflu）抗性病毒株，快速杀灭病毒为可以及时阻止病毒传播，在某些次要终点中，与 Tamiflu 相比，甚至表现出更强的疗效，包括停止病毒释放和降低体内病毒水平的时间。目前，玛巴洛沙韦（Xofluza）已经在全球多个国家和地区获批，在日本获批用于治疗甲型或乙型流感病毒感染；在美国、新加坡、泰国，中国香港及台湾等地用于症状出现不超过 48 小时的 12 岁及以上急性无并发症的流感患者。2020 年 3 月 26 日，罗氏旗下 Genentech 宣布，美国 FDA 接收了其递交的 Xofluza 口服混悬剂单剂量颗粒剂（2 mg/mL）新药 NDA，为儿童和吞咽困难的人提供更方便的选择；同时，FDA 还接受了两项补充新药申请（sNDA），其中一个是 Xofluza 用于治疗症状不超过 48 小时的其他健康的 1 岁至 12 岁以下儿童的急性单纯性流感。对于口服混悬液和已获批的片剂，FDA 还接受了 sNDA 用于暴露后预防一岁及以上人群的流感。预计 FDA 将在 2020 年 11 月 23 日之前对这些批准做出决定。有数据库显示（https://db.dxy.cn/），在国内玛巴洛沙韦片最早在 2019 年 2 月获批临床，目前已完成流感的 3 期临床研究；此外，其用于治疗甲型或乙型流感病毒感染的 1 期临床也已完成。玛巴洛沙韦混悬颗粒剂也在国内获批临床，目前暂未查到有启动临床。在 2019 年 11 月，罗氏制药中国还与海南省乐城国际医疗旅游先行区签署战略合作协议，通过海南自贸区「先行先试」政策，率先将玛巴洛沙韦（Xofluza）带入海南先行区内，首次实现「抗流感治疗特殊进口药品」通过保税药仓在海南自贸区医院的临床应用。作为罗氏继达菲（奥司他韦）之后又一重磅抗流感药物，仅需单次用药，就能将流感症状缓解时间缩短一天以上，为患者带来了更便捷的治疗方案。但据公开数据查询显示，国外该药物的定价也不菲，10 mg/10 片/盒规格的价格为 400 美元。基于此，FDA于2019年10月批准玛巴洛沙韦片用于治疗12岁及以上流感并发症高风险人群。这些急性流感患者发生感染不超过48小时，尚无并发症发生。值得一提的是，此前该产品还被FDA批准用于治疗12岁以上无并发症的急性流感患者。希望这款新药能及早在国内获批上市，在当前疫情蔓延不止的国际环境下，给国人乃至全球带来激励，包括流感、新冠病毒等药物及疫苗的研发。同时也期待原研在国内获批后能给出较亲民的价格，并期待国内仿制药企业能够攻克技术难点仿制成功，造福大家。[1]中国国家药监局药品审评中心. Retrieved Nov 3，2020, from http://www.cde.org.cn/news.do?method=changePage&pageName=service&frameStr=3
[2] FDA approves new drug to treat influenza. Retrieved October 24, 2018, from https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm624226.htm
[3] Genentech Announces FDA Approval of Xofluza (Baloxavir Marboxil) for People at High Risk of Developing Influenza-Related Complications. Retrieved Oct. 17, 2019, from https://www.businesswire.com/news/home/20191017005525/en/Genentech-Announces-FDA-Approval-Xofluza-Baloxavir-Marboxil【加入中医药交流群及病毒交流群】添加小编微信（1278317307）邀请加入，也可由群友邀请加入，欢迎广大老师、朋友加入我们。
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