本文灵感源自Bio生物世界
【写在前面】：今天向大家推荐的是：2020年11月24日，中国科学院生物物理研究所卫涛涛课题组与美国克瑞顿大学屠亚平课题组以及中国药科大学曹征宇课题组等团队合作，在国际顶尖学术期刊Science 子刊 Science Signaling （IF6.467）杂志发表了题为：Airway Relaxation Mechanisms and Structural Basis of Osthole to Improve Lung Function in Asthma 的最新研究论文。
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Science Signaling(IF6.467) ：国际顶尖学术期刊Science 子刊，每周出版，审稿周期2~6个月。
过度使用β2肾上腺素能受体激动剂支气管扩张剂会引起受体脱敏，疗效降低，并增加哮喘患者的死亡风险。未靶向β2-肾上腺素能受体的支气管扩张剂代表了哮喘管理的一项未得到满足的关键需求（现状）。在这里，我们描述了蛇床子素（一种源自中药的香豆素）在哮喘的临床前模型中的效用（提出假设和过渡）。在小鼠精密切割的肺切片中，无论β2-肾上腺素能受体的脱敏作用如何，蛇床子素均可放松狭窄的气道。在鼠类哮喘模型中施用的蛇床子素减弱了气道高反应性，这是哮喘的标志。蛇床子素抑制磷酸二酯酶4D（PDE4D）活性以放大气道平滑肌细胞中的自分泌前列腺素E2信号，最终触发cAMP/PKA依赖性气道舒张。PDE4D的晶体结构与蛇床子素复合表明，蛇床子素结合到催化位点，以防止cAMP结合和水解（结果）。综上，我们的研究阐明了一个具体的分子靶标和机制，通过上述靶点，蛇床子素导致气道松弛。在PDE4D上鉴定蛇床子素结合位点将指导支气管扩张药的进一步发展，这些支气管扩张药不需要进行速激肽反应，因此可以避免β2-肾上腺素受体激动剂的耐药性（结论）。气道高反应性是指气道对多种刺激因子出现过强或过早的收缩反应，这一症状在哮喘病人中尤为常见，严重时可导致病人呼吸困难。常规使用的肾上腺素受体激动剂虽可有效抑制气道高反应性，但容易产生耐药反应。
蛇床子，是一种传统中药，为伞形科植物蛇床Cnidium monnieri (L.)Cuss.的干燥成熟果实，也叫野胡萝卜子。广泛分布于我国华东、中南、西南、西北、华北、东北等地。中医理论认为，蛇床子具有燥湿祛风，杀虫止痒，温肾壮阳之功效。该研究发现，传统中药蛇床子的主要活性成分蛇床子素（osthole）可以舒张气道平滑肌、抑制哮喘疾病模型的气道高反应性，继而从动物模型、组织切片、培养细胞及酶学反应等不同水平确定了蛇床子素的作用靶点是蛋白磷酸二酯酶4（PDE4）；进一步通过共结晶及X射线晶体衍射解析了蛇床子素与PDE4相互作用的结构基础，阐明了蛇床子素抑制PDE4并舒张气道平滑肌的分子机制。该论文还被选为当期封面论文。蛇床子是广泛应用于降血压、祛湿、温肾的中药，本项研究系统阐述了其主要活性成分蛇床子素抑制气道高反应性的新功能，并从分子水平解析了其药理学机制，为开拓其新的临床应用提供了研究基础。研究团队发现蛇床子素可舒张平滑肌细胞，并有效抑制气道高反应性；在肾上腺素受体脱敏的模型中，蛇床子素亦可保持高效舒张潜能。鉴于蛇床子素具有重要潜在应用前景，阐明其作用机制尤为关键。研究团队通过结构、分子、细胞、组织及动物实验证明蛇床子素的直接作用靶点为PDE4。PDE4D5催化结构域与蛇床子素复合物结构（A）；蛇床子素的化学结构式及电子云密度图（B）；蛇床子素结合PDE4D5催化结构域中心位点信息（C）气道平滑肌细胞存在着自分泌前列腺素E2（PGE2）、激活前列腺素受体产生cAMP，继而激活PKA、磷酸化下游调控蛋白从而启动平滑肌细胞舒张的信号通路。气道平滑肌细胞内的PDE4是cAMP的主要水解酶，通过降解cAMP而抑制舒张信号通路。这些信号分子的协同作用使得气道平滑肌细胞处于舒张和收缩的动态平衡状态中。结构解析表明蛇床子素通过与cAMP竞争性结合PDE4催化活性中心、抑制PDE4的水解活性而间接放大了气道平滑肌细胞自分泌的PGE2信号强度，从而舒张平滑肌、抑制外源刺激因子引起的气道高反应性。蛇床子素抑制屋尘螨提取物诱导小鼠哮喘疾病模型（A）及RGS2敲除所致小鼠哮喘疾病模型（B）的气道高反应性。在屋尘螨提取物诱导小鼠哮喘疾病模型及RGS2敲除所致小鼠哮喘疾病模型中，蛇床子素均可有效抑制气道高反应性，证明其潜在的药用价值。蛇床子是广泛应用于降血压、祛湿、温肾的中药，本项研究系统阐述了其主要活性成分蛇床子素抑制气道高反应性的新功能，并从分子水平解析了其药理学机制，为开拓其新的临床应用提供了研究基础。https://stke.sciencemag.org/content/13/659/eaax0273
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