PNAS：中科院联合美国癌症所团队发表雷公藤甲素抗癌机制，可以诱导IDH1突变癌细胞自取灭亡
【期刊简介】
本期期刊美国科学院院刊（IF9.412）简介可参看往期推文：[与以往不同类型的推文：看PNAS发表的一种肿瘤细胞中高表达的蛋白Hsp47如何调控癌症殖入和转移的机制研究]（点击查看）
审稿周期较快，一般2~4个月，年刊文3000+。
【题目及作者信息】
Triptolide suppresses IDH1-mutated malignancy via
Nrf2-driven glutathione metabolism
【摘要部分】
异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变是人类恶性肿瘤中常见的遗传异常，其特征是代谢重编程。我们目前的研究表明，IDH1突变的细胞显示出较高的活性氧水平，并且对Nrf2引导的谷胱甘肽从头合成有更高的要求。我们的研究结果表明，雷公藤甲素（雷公藤的二萜类环氧化物）可作为有效的Nrf2抑制剂，对体内和体外源自患者的IDH1突变的神经胶质瘤细胞表现出选择性的细胞毒性。从机理上讲，雷公藤甲素会破坏GCLC，GCLM和SLC7A11的表达，从而破坏谷胱甘肽的代谢并利用源自IDH1突变体新形态活性的活性氧建立合成杀伤力。本文发现突出了雷公藤甲素作为针对Nrf2驱动的谷胱甘肽合成途径的IDH1突变恶性肿瘤的有价值的治疗方法。
（主要看原文表达，有助于我们自行撰写SCI）
【前 言】
雷公藤甲素，又叫雷公藤内酯醇，雷公藤是一个有着悠久、广泛应用历史的中药。雷公藤甲素是雷公藤的主要活性成分之一。雷公藤甲素是一个具有多种生物活性的天然产物，来源于中药雷公藤的根，研究表明它具有抗氧化，抗类风湿，抗老年性痴呆症、抗癌等功效。它是一个具有多种生物活性的二萜内酯，来源于中药雷公藤的根，它是治疗类风湿病雷公藤片、雷公藤多甙片等制剂的主要有效成分。现代研究表明：雷公藤甲素不仅有抗类风湿作用，还有抗癌作用，在美国正在进行一期抗癌临床研究，目前热点研究的天然活性产物。雷公藤红素是一个具有多种生物活性的天然产物，来源于中药雷公藤的根皮，现在研究表明它具有抗氧化，抗类风湿，抗老年性痴呆症等功效。
在本研究中，我们证明雷公藤二萜环氧化物-雷公藤甲素在患者来源的IDH1突变细胞和临床前异种移植模型中具有稳健和选择性的抑制作用。雷公藤甲素降低了Nrf2对谷胱甘肽代谢必需调控基因启动子区的亲和力，如GCLC、GCLM和SLC7A11。此外，雷公藤甲素破坏谷胱甘肽的从头合成，在IDH1突变细胞中建立具有内在氧化应激的合成致命性，导致大分子氧化，如DNA氧化损伤和脂质过氧化，最终产生细胞毒性和肿瘤抑制。
【亮点】IDH1突变是人类恶性肿瘤中常见的遗传异常，而对IDH1突变的恶性肿瘤的选择性治疗仍然是不可用的。我们目前的研究表明，IDH1突变的癌细胞对Nrf2控制的抗氧化途径表现出成瘾性。阻断Nrf2转录活性与新构IDH1突变具有协同致死性。我们还表明，雷公藤甲素是一种有效的Nrf2抑制剂，它抑制Nrf2的转录活性，并通过氧化还原突变导致IDH1突变细胞的凋亡变化。我们认为，我们的发现突出了Nrf2阻断作为一种治疗策略的广泛范围和意义，并为IDH1突变恶性肿瘤提供了一种可操作的策略。
【结果部分】
1.IDH1突变增加ROS负担。
2.增强IDH1突变细胞的Nrf2驱动通路活性。
3. 在IDH1突变细胞的氧化还原平衡和存活中，SLC7A11起着关键作用。
4.雷公藤甲素通过Nrf2阻断抑制谷胱甘肽代谢。
5.雷公藤甲素破坏活性氧稳态，导致IDH1突变细胞氧化DNA损伤。
6.雷公藤甲素选择性抑制IDH1突变细胞。
7.雷公藤甲素抑制IDH1突变异种移植在体内的扩张。
【结论与讨论】
非IDH1突变的细胞中发现的细胞毒性少，这表明雷公藤甲素可能作为IDH1突变的癌症的选择性治疗，对其他具有完整代谢途径的体细胞的细胞毒性较小。先前的几份报告表明，雷公藤甲素可能抑制NF-κB和c-myc等几种癌基因，提示雷公藤甲素诱导的细胞毒性可能涉及多种机制。除了这些开创性的发现，我们的研究表明，雷公藤内酯作用于调控转录因子Nrf2，并与癌细胞的内在缺陷协同作用，如IDH1突变相关代谢耗竭。
总之，本研究提供了一个概念前研究的证据，表明雷公藤甲素作为IDH1突变恶性肿瘤的选择性治疗的潜在价值。然而，诸如雷公藤甲素诱导的Nrf2阻断的机制尚不清楚，以及雷公藤甲素的不确定特异性等局限性仍有待进一步研究。副作用和血脑屏障穿透也应该得到验证，以将我们目前的研究转化为临床应用。（本文存在的不足可作为未来研究方向，可以借鉴）
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