【中药药理】北中医大团队在中药瓦草降血糖药物发现方面取得进展

如沐风科研

简介

胰岛素是目前公认强效降血糖药物，然而针对2型糖尿病（T2DM）严重胰岛素抵抗时，单用胰岛素降糖效果却往往不理想。北京中医药大学中药学院团队，从中药瓦草中发现了WPTS成分，能够快速降低严重胰岛素抵抗模型小鼠的血糖，其降血糖速度明显优于二甲双胍和罗格列酮，并能显著改善小鼠脂代谢。该团队从整体动物实验结合转录组学技术系统阐释了WPTS在治疗2型糖尿病的主要疗效及作用机制。药效学研究显示，WPTS在灌胃给药3天后即可快速降低2 型糖尿病KKAy小鼠血糖至正常水平，并能够显著改善胰岛素抵抗，增强胰岛素敏感性，减轻糖尿病小鼠的病理损伤等。深入机制研究发现，WPTS通过PI3K/AKT代谢途径调节脂质代谢，从而迅速改善胰岛素抵抗，通过上调Glut4的表达快速降低血糖水平。

【摘要部分】

瓦草五环三萜皂苷（WPTS）是新发现的胰岛素敏感性增强剂。它是一种强大的降血糖化合物，源自瓦草，具有与胰岛素相似的降血糖作用。它可以迅速降低血糖水平，在给药后3天内使其恢复正常。但是，其作用机理与胰岛素完全不同。因此，我们旨在确定WPTS对2型糖尿病的药理作用和活性机制，以阐明其迅速起效的主要原因。结果表明，WPTS可以有效改善KKAy糖尿病小鼠的胰岛素抵抗。比较转录组学表明，WPTS可以上调胰岛素抵抗相关基因的表达，例如葡萄糖转运蛋白4型（Glut4），胰岛素受体底物1（Irs1），Akt和磷酸肌醇3-激酶（PI3K），并下调脂质的表达代谢相关基因，例如单酰基甘油O-酰基转移酶1（Moat1），脂肪酶C（Lipc）和鞘磷脂磷酸二酯酶4（Smpd4）。结果表明，差异表达的基因可以通过PI3K / AKT代谢途径调节脂质代谢，值得注意的是，发现WPTS通过PI3K / AKT途径上调了Glut4的表达，降低了血糖水平，并减弱了胰岛素抵抗。Q-PCR和western blotting分别在mRNA和蛋白质水平上进一步验证了转录组学结果。我们认为，WPTS可以通过改善糖尿病KKAy小鼠的脂质代谢和胰岛素抵抗来实现快速降血糖作用。WPTS可能是治疗糖尿病的非常有前途的候选药物，值得进一步研究。

该项研究结果以“A new insulin-sensitive enhancer from Silene viscidula, WPTS, treats type 2 diabetes by ameliorating insulin resistance, reducing dyslipidemia, and promoting proliferation of islet β cells”为题已在线发表于国际药理学权威期刊《Pharmacological Research》（IF=5.893），博士研究生张彩娟为该论文第一作者，中药学院中药资源与鉴定系王学勇教授为通讯作者。

原文链接：

10.1016/j.phrs.2020.105416

【结果部分简介】

图文摘要

PI3K/AKT途径被称为关键信号传导途径，它介导胰岛素对合成代谢的作用，并与脂质代谢和胰岛素抵抗相关。在此途径中，当与胰岛素受体结合时，胰岛素被IRS磷酸化并激活PI3K以合成磷脂酰肌醇（3,4,5）-三磷酸（PIP3）。PI3K通过3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1（PDPK1）激活AKT。此外，AKT刺激细胞中GLUT4的外膜表达，而GLUT4促进周围组织利用葡萄糖，促进糖原转化并降低血糖水平。但是，三酰基甘油进一步上调蛋白激酶C（PKC）的表达。PKC抑制IRS1表达，导致其通过PI3K/AKT途径受到抑制。结果表明，WPTS可以下调Mogat1，Lipc，Smpd4和Lpcat4的表达，从而抑制甘油三酯，从而减弱PKC对IRS的抑制作用。同时，Irs1，PI3K和Akt的表达被上调以促进Glut4的表达，然后促进周围组织利用葡萄糖，促进糖原转化和降低血糖水平。

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