重症患者死亡率61.5%——柳叶刀发表对新冠肺炎重症患者的回顾性研究[全文翻译]

来源：CipherC

ID：CipherCX

Clinical course and outcomes of critically ill patients with SARS-CoV-2 pneumonia in Wuhan, China: a single-centered, retrospective, observational study

武汉市SARS-CoV-2肺炎重症患者的临床病程与转归：一项单中心回顾性观察性研究

Xiaobo Yang*, Yuan Yu*, Jiqian Xu*, Huaqing Shu*, Jia’an Xia*, Hong Liu*, Yongran Wu, Lu Zhang, Zhui Yu, Minghao Fang, Ting Yu, Yaxin Wang,  Shangwen Pan, Xiaojing Zou, Shiying Yuan, You Shang

导读

2月21日，Lancet Respir Med(柳叶刀呼吸病学)发表了来自华中科技大学附属协和医院尚游研究团队的论文，对金银潭医院收治的重症新冠肺炎患者进行了研究。其研究结果表明，新冠肺炎重症患者28天内死亡率61.5%，高于对SARS和MERS重症患者的研究中得到的数据。淋巴细胞减少可能有助于识别有病重风险的患者。

但解读本文研究结果时请注意，该研究存在局限性。该研究为一项单中心回顾性研究，患者样本较少，未能记录某些具体信息。总体上存在偏倚风险。且需要考虑到当时金银潭医院收治的患者可能相对更重，医疗系统也正超负荷运转，以上因素可能最终导致了观察到的61.5%的高死亡率。并且，从总体上看新冠肺炎发展为重症的比例并不高。随着医务人员和物资的进入，重症患者死亡率有望下降。

这项研究中的意义在于对SARS-CoV-2肺炎重症患者的临床病程和转归进行了初步评估。但仍然需要进一步的研究。以下为全文翻译。

Summary

背景

与严重急性呼吸综合征冠状病毒-2(SARS-CoV-2)有关的肺炎于2019年12月在中国武汉爆发，至今仍在持续。关于SARS-CoV-2感染重症患者的信息很少。我们旨在描述重症SARS-CoV-2肺炎患者的临床病程与转归。

方法

在这项单中心回顾性观察性研究中，我们纳入了武汉金银潭医院(中国武汉)重症监护病房(ICU)于2019年12月下旬至2020年1月26日之间收治的52例成年重症SARS-CoV-2肺炎患者。我们收集了全部患者的人口统计学特征、症状、实验室检查结果、合并症、治疗、以及临床转归。比较幸存患者和死亡患者之间的数据。主要结局是截止至2020年2月9日的28天的死亡率。次要结局包括SARS-CoV-2相关的急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的发生率以及需要机械通气的患者比例。

发现

在710例SARS-CoV-2肺炎患者中，有52例成年重症患者。52例患者的平均年龄为59.7岁(SD 13.3)，其中男性35例(67%)、合并慢性病者21例(40%)、发热51例(98%)。32例(61.5%)患者在28天内死亡，死亡患者从转入重症监护病房(ICU)到死亡的中位时间为7天(IQR 3-11)。与幸存患者相比，死亡患者年龄更大(64.6岁[11.2] vs 51.9岁[12.9])，更易发生ARDS(26 例[81%]患者 vs 9例 [45%]患者)，并且接受有创或无创机械通气的比例更大(30例 [94%]患者vs 7 例[35%]患者)。大多数患者出现器官功能损害，包括35例(67%)ARDS、15例(29%)急性肾损伤、12例(23%)心肌损伤、15例(29%)肝功能障碍和1例(2%)气胸。37名(71%)患者需要机械通气。7名(13.5%)患者发生医院获得性感染。

解释

SARS-COV-2肺炎重症患者的死亡率相当高。死亡患者的存活时间很可能仅有转入ICU后的1-2周。有合并症和ARDS的老年患者(> 65岁)死亡风险增加。SARS-COV-2肺炎的严重性给医院的重症监护资源带来了巨大的压力，特别是在缺少足够的人员或资源的情况下。

Introduction

SARS-CoV-2肺炎是一种新发疾病，其已迅速从武汉(湖北省)传播到中国其他省份及世界各地。截至2020年2月19日，中国大陆的患者数量急剧上升至74283，其中2009人(2.7%)死亡。SARS-CoV-2肺炎的临床表现范围从轻症到重症不等。先前的研究仅描述了SARS-CoV-2肺炎患者的一般流行病学发现、临床表现和临床转归。然而，危重患者的特有表现仍然未知。

关于SARS-CoV-2感染的重症患者的临床特征和结局的数据很少，但对于降低死亡率至关重要。在这项研究中，我们调查了被确诊为SARS-CoV-2肺炎的重症患者，他们在武汉金银潭医院被收治。这项研究得出的与SARS-CoV-2相关的基线发病率和死亡率数据对于早期识别有病重风险且最有可能受益于重症监护治疗的个体具有重要价值。

Methods

研究设计和参与者

这项单中心回顾性观察性研究在收治SARS-CoV-2肺炎患者的定点医院武汉金银潭医院完成。除了在金银潭医院工作而被感染的医疗工作者外，该院所有患者都从其他医院转院而来。我们回顾性分析了从2019年12月24日至2020年1月26日根据WHO临时指南而被诊断为SARS-CoV-2肺炎的重症患者。如先前其它研究所述，本研究中SARS-CoV-2感染已经由当地卫生部门进行了实验室确诊。重症患者被定义为需要机械通气或吸入氧气浓度(FiO2)≥60%的在重症监护病房(ICU)需要接受重症监护治疗的患者。通过查阅和分析所有可获得的电子病历和患者护理记录中的入院日志识别上述的重症患者。对于在2020年1月26日之前仍然存活的患者，其存活状态已在2020年2月9日得到确认。

金银潭医院伦理委员会批准了本研究(KY-2020–06.01)。由于这种传染病的急迫性，豁免书面知情同意。

数据收集

我们回顾了所有实验室确诊SARS-CoV-2感染患者的临床电子病历、护理记录、实验室检查和影像学检查结果，还收集了这些患者的入院资料。通过使用病例记录表对所得数据进行评估和收集，该病例记录表由ISARIC标准化病例报告表修改而来。通过与该患者的主管医务人员和家人的直接沟通，收集和澄清了所有遗漏或不确定的记录。

我们收集了有关年龄、性别、接触史、慢性病史(慢性心脏疾病、慢性肺部疾病、脑血管疾病、慢性神经系统疾病、糖尿病、恶性肿瘤、痴呆、营养不良和吸烟史)、从起病到入院的症状(发热、咳嗽、呼吸困难、肌肉疼痛、全身不适、流涕、关节疼痛、胸痛、头痛和呕吐)、ICU入院时的生命体征(心率、呼吸频率、血压)、入院时的实验室检查结果(血红蛋白浓度、淋巴细胞计数、血小板计数、动脉血气分析、FiO2、血氧分压[PaO2]和血乳酸浓度)、合并感染、治疗措施(氧疗、血管加压药、抗病毒药、抗生素、糖皮质激素和免疫球蛋白)以及存活状况的数据。在SARS-CoV-2感染暴发期间，重症患者的人数超过了ICU的负荷能力。因此，金银潭医院紧急建立了两个临时ICU，这两个ICU里的大多数机械通气设备和记录没有被详细记载，只在某些情况下记录了呼气末正压(PEEP)。但作为常规，电子医疗数据会被存档到本地服务器上，我们从中检索得到这些数据。

转归

主要结局是ICU入院后28天的死亡率，次要结局是SARS-CoV-2相关的ARDS的发生率。本次研究根据WHO对2019-新型冠状病毒病(COVID-19)指南定义了ARDS和休克，根据血肌酐水平确定急性肾损伤，如果超敏性肌钙蛋白I(hsTNI)的血清浓度高于参考范围的上限(>28 pg/mL)则被诊断为心肌损伤，该参考范围由金银潭医院的实验室测量得出。

统计分析

这项研究的目的是报告研究期间在金银潭医院接受治疗护理的重症患者的临床病程和转归，因此没有使用正式假设来推算样本量的计算，但我们纳入了符合纳入标准的最大患者数。

我们将描述性数据的连续变量表示为平均值（SD）或中位数（IQR），将分类变量的数值表示为百分比（％）。在连续变量的参数或非参数数据以及分类变量的Fisher精确检验的基础上，我们使用两样本t检验或Wilcoxon秩和检验评估了幸存患者与死亡患者之间的差异。同时我们使用了Kaplan-Meier图获取生存数据。

本次统计分析是双向检验，小于0.05的双侧α被认为显著。所有分析均使用Stata/IC 15.1软件（StataCorp）。

Results

截至2020年1月26日，已有710例确诊为SARS-CoV-2肺炎的患者进入武汉金银潭医院住院，其中658例(93%)不符合纳入标准，其中3例入院后立即出现心脏骤停。52名(7%)重症患者被纳入本研究(图1)。所有患者均为武汉市居民，均从其他医院转入。平均年龄为59.7岁(SD 13.3)，其中27例(52%)患者年龄超过60岁(表1)。35例(67%)患者为男性。17例(33%)患者曾有华南海鲜市场暴露史，10例(19%)患者暴露于确诊或疑似SARS-CoV-2感染者。21例(40%)患者患有慢性疾病，其中7例(13.5%)患者患有脑血管疾病，所有合并脑血管疾病患者均在28天内死亡。所有患者胸片均可见双肺浸润影。

最常见的症状为发热(98%)、咳嗽(77%)和呼吸困难(63.5%;表2)。在52名重症患者中，有6名(11%)患者直到起病后2-8天才发热。从起病到影像学确诊为肺炎的中位时间为5(IQR 3-7)天。从起病到转入ICU的中位时间为9.5(7.0–12.5)天。

所有患者的急性生理和慢性健康评分II(APACHE II)中位得分为17(IQR 14-19;表3)。大多数患者出现器官功能损伤，包括35例(67%)ARDS、15例(29%)急性肾损伤、12例(23%)心肌损伤、15例(29%)的肝功能障碍和1例(2%)气胸(表2)。Hs-TnI中位水平为161.0 pg/mL(IQR 41.8–766.1)。7例(13.5%)患者发生了医院获得性感染，其中一例(2%)出现耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌的肺部感染和菌血症。从5例(10%)患者的呼吸道分泌物中检测出的其他微生物包括黄曲霉菌、烟曲霉菌、超广谱β-内酰胺酶(ESBL)阳性肺炎克雷伯菌、ESBL阳性铜绿假单胞菌和ESBL阴性粘质沙雷氏菌。每种微生物均各在一名病人中检出。在一名(2%)患者的尿液培养物中检出白色念珠菌(表2)。

33例患者(63.5%)接受了高流量鼻导管吸氧、37例(71%)接受了机械通气、6例(11.5%)接受了俯卧位通气、6例(11.5%)接受了体外膜肺氧合( ECMO)、9例(17%)接受了肾脏替代治疗、18例(35%)接受了血管加压药治疗(表2)。23例(44%)患者接受了抗病毒药物治疗、49例(94%)患者接受了抗生素治疗、30例(58%)患者接受了糖皮质激素治疗(表2)。抗病毒治疗中包括奥司他韦治疗18例(35%)、更昔洛韦治疗14例(27%)、洛匹那韦治疗7例(13.5%)。

就主要结局而言，在52例SARS-CoV-2感染的重症患者中，有32例(61.5%)在28天内死亡，死亡患者从转入ICU到死亡的中位时间为7(IQR 3-11)天(图2)。与幸存患者相比，死亡患者更容易出现ARDS(26 [81%] vs 9 [45%])、更可能接受机械通气(30 [94%] vs 7 [35%])。需要机械通气的37例患者中有30例(81%)在28天内死亡。

在存活的20例患者中，有8例患者出院。第28天时有3例患者仍行有创通气，其中1例患者同时进行了ECMO。1例患者行无创通气、2例行高流量鼻导管吸氧、6例使用普通鼻导管吸氧。

与幸存患者相比，死亡患者年龄更大(64.6 [SD 11.2]vs 51.9 [12.9])，并且更有可能患有慢性疾病(17(53%)vs 4(20%);表1)。幸存者和死亡者之间从起病到影像学确诊为肺炎的中位时间或从起病到转入ICU的中位时间均无差异(表3)。在死亡患者中，PaO2/FiO2明显较低。根据转入ICU时的APACHE II评分和SOFA评分，死亡患者的病情比幸存患者更为严重。在该队列中，44例(85%)患者出现淋巴细胞减少，但两组之间无显著差异。与幸存患者相比，死亡患者更易发展为ARDS，并且接受有创或无创机械通气的比例更高。

Discussion

我们对伴有低氧血症的52例SARS-CoV-2感染的重症患者进行了研究。其中32例(占61.5%)重症患者在28天内死亡。在所有的重症患者中，有37例(占71%)患者需要机械通气支持，35例(占67%)出现急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。

由于目前并无治疗SARS-CoV-2的特效药物，治疗方法主要为支持疗法。患者被隔离收治且他们的密切接触者也被隔离检疫。对于非重症患者，密切的随访足以控制他们的病情; 而对于重症患者，他们则需要激进的治疗和细致的护理。据我们所知，本文是第一篇研究SARS-CoV-2感染重症患者特征的文章。在既往的三篇对重症患者的研究里，研究的患者人数太少而无法总结SARS-CoV-2重症肺炎患者的特征和死亡率。

正如SARS-CoV 和MERS-CoV一样, SARS-CoV-2是一种可以(从动物中)被传播至人类的冠状病毒，且这些病毒都能导致重症患者死亡。然而在我们的队列研究中，感染SARS-CoV-2的重症患者的死亡率比SARS重症患者要高。在加拿大13所医院的38例SARS的重症患者的队列中有29例(占76%)患者需要机械通气，其中13例(占43%)患者在28天内死亡，存活者中6例(占16%)需要机械通气。据报道，起病28天内，在新加坡45例SARS重症患者队列中的17例(占38%)和在香港的54例重症患者队列中的14例(占26%)死亡。感染SARS-CoV-2的重症患者的死亡率甚至比MERS的重症患者高。在沙特阿拉伯两所医院的12例患者的队列中，有7例(占58%)患者在90天内死亡。由于我们的随访时间比MERS的要短，因此我们认为28天后感染SARS-CoV-2的重症患者的死亡率会比感染MERS-CoV更高。病毒性重症肺炎的基本病理生理学表现是出现重症ARDS。男性和老龄患者(＞65岁)比女性和年轻患者更容易发展为ARDS。因此认为28天内严重SARS-CoV-2肺炎的死亡率和重症ARDS的死亡率相似是合理的，重症ARDS死亡率接近50%。随着感染SARS-CoV-2的重症患者人数的大幅增长，武汉正在建设更多的临时重症监护病房(ICU)。从中国其他省份的专家和医护们也前来支援，他们目前在这些临时ICU、发热门诊和新建医院里工作。随着能提供的医疗资源增多，SARS-CoV-2重症患者的死亡率有望下降。

如先前研究所述，SARS-CoV-2感染的患者中有近70%为男性。在我们的研究中患者总体比先前的研究中年龄要大。我们还观察到死亡患者比幸存患者年长。根据先前的研究，证据表明年龄较大的男性患者更容易感染SARS-CoV-2，我们的数据支持了这一点。如先前报道，具有脑血管疾病史的患者如感染SARS-CoV-2，则病重或死亡的风险增加。

在我们的队列中，发热是SARS-CoV-2肺炎患者最常见的症状，这与以前的研究一致，但并非所有患者都出现发热。我们还发现，有6例患者(11.5%)在起病时未出现发热症状，而在起病2-8天后出现发热。发热表现的延迟妨碍了对SARS-CoV-2感染者的早期识别——如果患者无症状，则很难识别疑似病例。从起病到影像学确诊为肺炎的中位时间为5(3-7)天，这意味着早期或重复的影像学检查对筛查SARS-CoV-2肺炎患者很有用。

至于实验室检查，在我们的队列中超过80%的危重患者出现了淋巴细胞减少。淋巴细胞减少是SARS-CoV感染重症患者的显著特征，因为SARS-CoV病毒颗粒的靶向侵袭会损伤淋巴细胞的细胞质成分并导致其被破坏。此外，淋巴细胞减少在MERS感染的重症患者中也很常见，这是淋巴细胞凋亡的结果。因此，我们猜想在SARS-CoV-2感染的重症患者中，淋巴细胞的坏死或凋亡也诱导了淋巴细胞减少。在先前的研究中，对于大多数感染SARS-CoV-2的非重症患者，只有35%的患者出现了轻度的淋巴细胞减少，这表明淋巴细胞减少的严重程度反映了SARS-CoV-2感染的严重程度。

机械通气是危重患者的主要支持疗法。我们的患者中PaO2/FiO2低于在中南医院收治的患者。在我们的研究中，幸存患者和死亡患者之间PaO2/FiO2的实质性差异表明该比值与疾病的严重程度及预后相关。机械通气的SARS-CoV-2感染者的中出现的气压伤似乎不如SARS-CoV感染的机械通气患者严重。在我们的研究中，气压伤仅发生在一名(2%)住院时间近1个月的患者中，他目前仍行机械通气并接受ECMO治疗。而在SARS患者中，约25%的机械通气患者发生气压伤。在我们的队列中，气压伤的发生率较低可能与中国大陆广泛接受的保护性通气策略有关。同时，俯卧位通气和ECMO已用于治疗SARS-CoV-2肺炎患者。

在没有确切证据支持的情况下，将近一半的患者接受了抗病毒药物治疗，一半以上的患者接受了静脉应用糖皮质激素治疗。洛匹那韦治疗的患者来自在中国临床试验注册中心(ChiCTR2000029308)进行的一项正在进行的临床试验。在美国，瑞德西韦(Remdesivir)被用于首例SARS-CoV-2肺炎患者。瑞德西韦的试验将纳入感染SARS-CoV-2的轻症至中症患者(NCT04252664)以及重症患者(NCT04257656)。尽管严重的SARS或MERS肺炎患者通常使用静脉应用糖皮质激素，但其疗效仍存在争议，并且其用于治疗SARS-CoV-2感染的方法也存在争议。正在进行的临床试验(NCT04244591)可能将为这些药物作为治疗方案的安全性和有效性提供一些启示。

这项研究有几个局限性。首先，仅纳入了52名重症患者。但是，从中进行抽样的人群比先前发表的三项研究的人群要大得多。我们纳入了所有符合纳入标准的在金银潭医院ICU中接受治疗的重症患者。由于研究的探索性质，而非证实某一假设，因此未进行样本量的计算。相反，我们希望本研究的发现能鼓励进行更大的队列研究或进行一些可能的随机对照试验。其次，缺少ICU的一些如机械通气设置之类的具体信息。但是影像学检查、支持治疗方案、生存状况以及从转入ICU到死亡的时间方面的数据是无可争议的。第三，这是一项回顾性研究。这项研究中的数据可以对SARS-CoV-2肺炎危重患者的临床病程和结局进行初步评估。但仍然需要进一步的研究。

总之，SARS-CoV-2重症肺炎患者的死亡率很高。死亡患者的存活期很可能只在ICU入院后的1-2周。伴有合并症和出现ARDS的老年患者(> 65岁)死亡风险增加。SARS-CoV-2肺炎的严重性给医院的重症监护资源造成了极大的压力，尤其是在人员或资源不足的情况下

通讯作者

尚游：主任医师，教授，博士生导师。华中科技大学同济医学院附属协和医院重症医学科副主任。

Published Online : February 20, 2020

DOI : https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30079-5