[研究]脑肿瘤相关性癫痫的简介及目前研究进展

脑肿瘤相关性癫痫(brain tumor—related epilepsy，BTE)，根据国际抗癫痫联盟(ILAE)于2010年所更新的ILAE国际癫痫分类体系中，按照基础病因(病因学)的方式分类，属于结构性癫痫。

BTE是脑肿瘤患者疾病进展过程中的一个临床症状，它既可以出现在患者起病初期，也可以在患者手术、放化疗或其他治疗之后出现。脑肿瘤的患者经常可见癫痫发作，其发生率通常可达到40％到60％，同时癫痫发作也往往是脑肿瘤患者的首发I临床症状，因此，BTE也常常是脑肿瘤患者的早期预警信号。

若脑肿瘤患者经积极治疗后癫痫再次复发或恶化，则可能预示着该肿瘤出现进展或复发，故这也是判断脑肿瘤患者生存及预后是否良好的一个重要的临床指标。本文兹就此作一简述。 

一、导致BTE的因素

癫痫发作是脑肿瘤患者疾病进展过程中常出现的一个临床症状，其发生与患者年龄、脑肿瘤部位、脑肿瘤类型等都有明显的相关性。因此，年龄不同、脑肿瘤部位及类型不同，BTE的发生率也不尽相同。

年龄

BTE可以出现在任何年龄阶段，尤其以小儿患者最为常见。相反，随着年龄的增长，脑肿瘤发病过程中癫痫的发作则呈逐渐减少趋势。Kaloshi等研究发现在脑低级别胶质瘤的患者中，大于60岁的患者和年轻患者相比，癫痫发作频率要低得多(约47％：85％)，60岁以上的BTE患者相对减少，这可能与老年患者中脑肿瘤组织的抽搐阈值增高、老年人脑萎缩等原因有关。

肿瘤部位  

脑肿瘤的部位往往可以直接影响癫痫发作风险的高低，肿瘤在大脑半球的患者出现癫痫发作更为常见。其中在颞叶和岛叶区域的肿瘤容易导致难治性癫痫，这可能是由于颞叶内侧和岛叶皮质区有高致癫的性质，同时靠近外侧裂及中央沟区域也可增加癫痫发作频率。

You等通过对508例脑胶质瘤患者中的350例术前癫痫发作的患者进行回顾性研究发现，肿瘤位于皮层区域出现癫痫发作的为113例(约35.9％)；脑肿瘤(包括单叶肿瘤及多叶区肿瘤)中累及额叶致癫痫发作有254例(约72.6％)，其次是累及颞叶、岛叶、顶叶致癫痫发作的分别为132例(约37.7％)、77例(约22％)和29例(约8.3％)。

对于小儿 BTE，Wessling等对德国波恩大学医院在1988年和2012年之间接受脑肿瘤切除手术且其组织学表现为肿瘤病变的患者进行系统性研究发现，患者中肿瘤有超过一半位于颞叶(约59.8％)，其次是颞叶外(约24.3％)及多叶区的肿瘤(约15.9％)，颞叶外肿瘤中最常见部位为额叶(约14％)，继之为顶叶(约6.5％)、枕叶(约3.7％)；同时在所有BTE患者中，肿瘤位于右侧的占57.9％。可见，BTE发作的频率和肿瘤的部位密切相关，脑皮质区及近皮质区的BTE发生率较高，脑皮质下深部组织的BTE发生相对较少。

肿瘤类型

BTE发作与肿瘤类型也密切相关。Prayson等对129例脑肿瘤及癫痫发作的患者[其中65例女性(50.4％)和64例男性(49.6％)]的回顾性分析中发现，最常见的脑肿瘤类型包括：神经节细胞胶质瘤(GGL)(约占37.2％)、低级别胶质瘤(LGG)(约占14％)、胚胎发育不良性神经上皮肿瘤(DNT)(约占13.2％)、低级别星型细胞瘤(约占11.6％)和低级别混合型胶质瘤(占6.2％)。

可见，BTE在胶质瘤患者中是最为常见的。神经胶质瘤(如：GGL、DNT等)致癫痫发作率可达80％～100％，且通常与耐药性癫痫密切相关，尤其发生在儿童和青年人的颞叶区较明显。其它如弥漫性低级别胶质瘤(如WHO11级星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤、少突星形细胞瘤)的患者，约有60％～88％出现癫痫发作，胶质母细胞瘤(GBM)的患者出现癫痫发作可达40％～60％。同时还有学者发现，就胶质瘤而言，良性胶质瘤患者比恶性胶质瘤患者癫痫发作的频率更高，如Yasargil等较早前的观察发现以癫痫为首发临床表现的患者中，颅内良性瘤的比例可达到65％。

二、 BTE的发生机制

BTE的发生机制目前仍未完全清楚，但很多研究表明其脑肿瘤的占位效应、颅内高致敏区形成、肿瘤周围组织的局部微环境改变、谷氨酸能(NMDA)受体的活化等因素在其中均有重要作用。

有学者通过对BTE患者的脑电图、病灶细胞免疫学、分子生物化学等的基础研究中发现，患者颅脑内存在极其兴奋的致痫病灶，这种致痫病灶包括那些不断生长的肿瘤细胞及其因肿瘤压迫或刺激所致的周围相邻组织，它们可通过改变神经肽、神经递质及其受体的表达，破坏大脑兴奋和大脑抑制之间的平衡。同时，由于缓慢生长的肿瘤细胞及周围相邻组织的神经细胞区域性破坏，可以使部分皮质区的传入神经受到阻滞，促使致痫灶的环境形成，并逐渐发展成癫痫发作的高致敏区。

此外，脑肿瘤周围组织的局部微环境变化也可诱发癫痫发作，如由于脑肿瘤周围组织的肿胀、缺血缺氧和酸中毒等，使细胞膜上的离子通道的去极化和复极化失衡，从而Na+、Ca2+、C1-等离子的局部微环境平衡破坏，神经元的兴奋性增加，更易受外部刺激而产生突发的、短暂的神经细胞放电，导致癫痫发作。另外，若NMDA受体(N—methyl—D-as—partic acid receptor，即N一甲基一D-天冬氨酸受体)受到活化后，可激活细胞内mTOR、AKT、MAPK等信号通路，也会导致癫痫发作的频率增加及肿瘤细胞生长速度加快。

三、 BTE发作的控制及预后

脑肿瘤患者癫痫发作对其有深远的影响，在l临床治疗中常常采用外科手术、放化疗及联合抗癫痫药物(AED)治疗等方法，拟达到控制BTE的发作和提高患者远期生存率及生活品质。

外科手术及放化疗

外科手术切除肿瘤是治疗脑肿瘤的一个重要手段，并且在控制癫痫发作方面也有积极意义。由于BTE患者中胶质瘤最为常见，故我们以胶质瘤患者的外科手术及放化疗为例，拟明确其远期疗效。

You等在对508例颅内LGG患者术后癫痫发作的随访分析中发现，在350例有术前癫痫发作史的LGG患者中，根据Engel分级法对术后6个月和12个月患者的癫痫发作进行评价，其结果显示：术后6个月，完全无癫痫发作患者(Engel分级工级)有215例(约65.3％)，较少癫痫发作患者(Engel分级Ⅱ级)为16例(约49％)，癫痫发作明显改善患者(Engel分级Ⅲ级)为32例(约97％)，癫痫发作无改变甚至恶化患者(Engel分级Ⅳ级)为66例(约20.1％)；术后12个月，Engel分级I级患者有190例(约62.5％)，Engel分级Ⅱ级患者12例(约3.9％)，Engel分级Ⅲ级患者32例(约10.5％)，Engel分级Ⅳ级患者70例(约23.1％)；在术前未出现癫痫反作的LGG患者中，患者术后癫痫发作情况也表现良好[约80％的患者术后无癫痫发作，约20％的患者在术后少量癫痫发作(Engel分级I～Ⅱ级)，未出现Engel分级Ⅲ、Ⅳ级患者]。在一份小儿BTE的研究报告中，Ramantani等对德国弗莱堡医学院中癫痫研究中心2000年至2011年中的29例BTE 小儿患者(其中13例DNT、16例GGL、其他局灶性皮质发育不良5例)行肿瘤切除术后的癫痫发作情况进行长期随访后的回顾性分析中发现，86％的患儿术后12个月均无癫痫发作；并在最终随访中22例患儿(约76％)无癫痫发作。可见成人及儿童BTE患者均可以受益于外科手术。

此外，对于BTE患者对癫痫发作的控制方案中使用放化疗也是基本被大家所认可的。

一个来自欧洲癌症研究和治疗组织(EORTC)的22 845例LGG患者的Ⅲ期临床试验显示：在患者术后12个月时，术后辅以放疗的患者中25％出现癫痫发作，而未给予放疗的患者中41％出现癫痫发作‘171。化疗方面，近期I临床研究证实，使用替莫唑胺(TMZ)治疗，不仅可以治疗肿瘤，且副作用较少，同时发现患者的预后疗效较好，因此被广泛应用于临床化疗之中，尤其是胶质瘤患者。

AED治疗

脑肿瘤患者出现癫痫发作，都是因脑内病灶或病灶周围组织受损所致。对于一个脑肿瘤的患者首次出现癫痫发作时是否应该进行AED治疗还存在争议。美国神经病学会(AAN)和美国癫痫协会(AES)于2015年联合发布了一份有关首次非诱发性癫痫发作治疗和预后的指南。

该指南的专家们对相关文献进行了回顾性分析，并最终对47篇文献进行了研究讨论后发现：非诱发性癫痫首次发作的患者在2年内再次癫痫发作的风险较高，可达21％---45％；并且发现在首次非诱发性癫痴发作后立即给予AED治疗的患者，2年内再次癫痫发作的风险比延迟治疗或未治疗者复发风险低35％，因此建议临床医生在对患者个人癫痫复发风险及其AED副作用等充分权衡后，和患者及家属共同讨论其最佳的治疗方案。

一般来说，一个最合适的AED的选择主要是根据癫痫发作类型来决定的，此外还取决于患者的个体因素，如年龄、性别、体重、疾病情况、药物副作用等因素。国际抗癫痫联盟(ILAE)于2013年通过大量随机对照试验的Meta分析后对单药治疗癫痫发作得出结论：卡马西平(CBZ)、左乙拉西坦(LEV)、苯妥英钠(PHT)和唑尼沙胺(ZNS)为有效的单药治疗的AED，拥有A级证据；丙戊酸钠(VPA)是唯一的极可能有效的单药治疗的AED，拥有B级证据；加巴喷丁(GBP)、拉莫三嚷(LTG)，奥卡西平(OXC)、托吡酯(TPM)、氨己烯酸(VGB)、苯巴比妥，是可能性相对较低的有效的单药治疗的AED，拥有C级证据。

最近的研究表明，拥有A级证据的LEV对于脑肿瘤癫痫发作的患者而言，有副作用少、无明显与其他相关药物相互作用、耐药性好的特点，且对于多种肿瘤类型引发的癫痫发作都有较好的控制。因此，无论是作为单药治疗或联合治疗。LEV均是一个较好的选择。对于拥有B级证据的VPA，发现其在低级别胶质瘤或胶质母细胞瘤的患者中控制癫痫发作的效果较好，且耐药性表现尚可，但它可能会诱发或加重血小板减少，尤其是在联合化疗中。拥有C级证据中的LTG、OXC、TPM，在临床上也经常使用，目前的研究发现TPM可能会对患者的认知功能有一定的影响；LTG及OXC也有一定的副作用，如可导致皮疹。

是否预防性用药

脑肿瘤患者的癫痫发作率较高，对于那些已经出现癫痫发作的患者，应该给予手术、放化疗或AED正规治疗，但对于已诊断为脑肿瘤而未出现癫痫发作的患者，是否预防性使用AED治疗目前尚存争议。最近的文献中，Kong等对547例BTE患者研究分析发现：目前的证据不能明确显示BTE患者可以从预防癫痫发作中获益。

综上所述，BTE是脑肿瘤患者疾病进展过程中的一个常见临床症状，对患者有着深远的影响。临床研究显示，其发生与患者年龄、脑肿瘤部位、脑肿瘤类型等因素有紧密的相关性，目前治疗上主要以手术治疗为主，同时辅以放化疗及AED治疗。目前尚缺乏针对BTE患者的发作的控制及是否预防性治疗的指南或专家共识，因此，我们需要完善更多相关研究，拟制定较好的方案控制BTE发作及提高患者预后。

参考文献 

癫痫与神经电生理学杂志 2016年6月第25卷第3期

作者   杨虎   陈阳美

信息来源：临床神经电生理

- The End -

回复“林松、肖新如、王任直、于书卿、张玉琪、江涛、季楠、马文斌、李文斌”等专家姓名，可查询以往专访

神外前沿：神经外科医学情报与就医平台  

欢迎转发朋友圈，但未经许可请勿转载；欢迎投稿与会议报道合作，联系邮箱：[e-mail]；编辑微信号：gouxinyu；

就医渠道等帮助请点击阅读原文