[研究]神经调控技术(VNS/DBS/RNS)在儿童难治性癫痫中的应用
作者：刘强强，徐纪文
作者单位：上海交通大学医学院附属仁济医院功能神经科，上海 200001
摘要：儿童难治性癫痫的外科治疗有着较好的临床疗效。但对于无法进行切除性手术的患儿来说，神经调控技术是可以考虑的治疗方法之一。随着神经调控技术的不断发展与成熟，国际上逐渐出现了迷走神经刺激、脑深部电刺激及反应性神经刺激等方法。依靠大量的临床研究，这些方法对难治性癫痫患者的安全性及有效性得到证实和认可。同时这些技术对儿童难治性癫痫也有良好的疗效。合理选择和运用神经调控技术可提高儿童难治性癫痫临床疗效及生活质量。
关键词：儿童癫痫；难治性癫痫；迷走神经刺激；脑深部刺激；反应性刺激
Neuromodulation in thetreatment of childhood drug-resistant epilepsy. LIU Qiang-qiang，XU Ji-wen. Department of Functional Neurosurgery，Ren Ji Hospital，School of Medicine，Shanghai Jiao Tong University，Shanghai 200001，China
Abstract：Epilepsy surgery in pediatrics with drug-resistant epilepsy can result goodclinical outcome. For these not suitable for surgere, the Neuromodulation isone of treatment methods can be considered. With the development of Neuromodulation, Vagus nervestimulation，Deep brain stimulation andthe Responsive neurostimulator system now are available for clinic.The safetyand effectiveness of these methods for refractory epilepsy was confirmed byclinical research. At the same time，these technologies forchildren with intractable epilepsy also have a good effect. Rational selectionand use of Neuromodulation can improve clinical outcomes and quality of life ofchildren
Keywords：pediatric epilepsy；intractable epilepsy；vagus nerve stimulation；deep brainstimulation；responsive stimulation
据国际抗癫痫联盟等组织统计，我国儿童癫痫的年发病率约为15.1/万人，患病率约为3.45%。抗癫痫药物（Antiepileptic drugs，AEDs）是儿童癫痫的首选治疗方法，正规AEDs治疗可使65％-70％的癫痫患儿发作获得较好的控制[1]，其余患儿因发作无法得到有效控制，诊断为儿童难治性癫痫。
在一项针对1098例新诊断的癫痫患者长期的抗癫痫药物疗效的研究[1]中（中位数7.5年），服用第一种药物有49.5％患者无癫痫发作，加用或联用第二种药物增加无发作率13.3％，其他多种药物治疗再增加5.5％，共有68.2%的患者发作停止。
提示长时间换用多种AEDs并不能提高患者的无发作率，但癫痫频繁发作会影响患儿生理及心理发育，出现不同程度的精神发育迟滞和身体发育障碍。
因儿童神经功能的可塑性高，切除性手术对神经功能的影响较小，可以开展如功能区手术、半球切除术等成人无法进行的手术。因此，当诊断为难治性癫痫时，建议尽早接受外科评估[2]。经过严格的筛选及适当的外科手术治疗，约2/3的患儿可以无临床发作或发作减少＞90%。
但也有许多原因导致切除性手术也无法实施，譬如：全面性癫痫，无局限性致痫灶；患者身体状况差，无法耐受麻醉及手术创伤；长时间颅内电极埋藏风险大，皮层功能定位无法配合等。
对于这些患儿，神经调控技术是其选择之一。神经调控技术被用于治疗药物难治性癫痫由来已久，上世纪70年代后相继开始出现慢性小脑电刺激、脑深部电刺激(Deep brainstimulation, DBS)、迷走神经电刺激(Vagus nerve stimulation, VNS)、反应性神经电刺激(Responsive neurostimulator system, RNS)等众多神经电刺激技术。神经调控技术的作用机制不同于AEDs，对人体创伤小，对无法进行手术切除的药物难治性癫痫患者有良好疗效，因此逐渐被国际认可和采用。本文就目前几种主要的神经调控技术的疗效与安全性及在儿童难治性癫痫中的运用进行综述。
1、迷走神经刺激术
1988年，Penry等首次采用VNS治疗癫痫。随后在全球数十个临床中心进行了编号为 E01～E05 的临床研究，研究结果证实VNS的长期安全性和有效性。经过大量临床研究和长期随访，VNS的安全性和有效性得到了全球广泛的认可，成为首个被正式用于治疗药物难治性癫痫的神经调控技术。
1.1治疗机制
1985年，Zabara首次提出刺激迷走神经可以抑制癫痫的假设，其可能的作用机制为使同步化的癫痫样放电去同步化。动物模型及人体研究均证实VNS可明显少发作间期的癫痫样放电。而且动物研究发现VNS不仅可以减少癫痫发作，而且抑制癫痫作用能随着刺激时间延长而逐渐增加。此外VNS后耐药基因表达的减低[3]及大脑部分区域血流变化[4]也可能与抗癫痫相关。
1.2临床经验
VNS对成人难治性癫痫的疗效得到广泛认可，但许多针对儿童癫痫患者的VNS研究发现临床疗效与成人患者相似[5, 6]，而且对某些特定类型癫痫综合症疗效较好。Elliott等[7]报道141例平均年龄11岁儿童接受VNS治疗的长期随访结果，平均随访5.2年后64.8%的患儿发作频率减少>50%，其中7.8%患儿发作停止。Ulate-Campos等[8]也报道了相似的结果。他们对30例接受VNS的儿童进行了长期随访，VNS治疗后第1年、2年和3年的平均发作减少率分别为43%、42%和54%。Saneto等[9]报道了43例<12岁患儿VNS治疗后发作频率平均减少55%，其中37%的患儿发作频率减少≥90%。Blount等[10]报道了6例平均年龄20.5月患儿接受VNS治疗22月后的结果：2例患儿发作停止，3例发作减少>50%，1例无改善。表1为VNS对儿童难治性癫痫的临床研究。
表1：VNS治疗儿童难治性癫痫的临床研究
研究者 | 病例数 | 平均年龄 （岁） | 平均随访时间 （月） | 发作频率平均减少 |
Arhan E[5] | 24 | 14.3 | - | 61.6% |
Coykendall DS[6] | 21 | 8.4 | 12 | 52%减少>50% |
Elliott RE[7] | 141 | 11.1 | 5.2年 | 64.8%减少>50% |
Ulate-Campos A[8] | 30 | 11.89 | 6-36 | 59%减少>50% |
Saneto RP[9] | 43 | ＜12 | 18 | 55% |
Patwardhan RV[11] | 38 | 1-16 | 12 | 68%减少>50% |
Helmers SL[12] | 125 | 11.8 | 3-6 | 44.7% |
Murphy JV[13] | 96 | 10.4 | 1-9年 | 45%减少>50% |
Alexopoulos AV[14] | 46 | 12.1 | 3-36 | 43.3%减少>75% |
Benifla M[15] | 41 | 13 | 31 | 41%减少>50% |
-：文中未提及。
Lennox-Gastaut综合征（Lennox-GastautSyndrome，LGS)是儿童中较常见的以多种癫痫发作形式和神经精神认知功能衰退为特点的癫痫综合征，常规切除性手术对大部分患儿并不适合，传统的姑息性手术方式为胼胝体切开术。但许多研究[16, 17]报道VNS对LGS有着较好的临床疗效，且不差于胼胝体切开术。
Cersósimo等[18]报道20例LGS儿童VNS治疗后疗效较理想，17例发作频率减少>50%。同时研究[16, 19, 20]还分析了VNS对LGS不同类型发作的疗效，发现对非典型失神、失张力（跌倒发作）及全身强直-阵挛发作等效果较好，对复杂部分性发作效果不佳。Kostov等[19]报道了30例LGS患者接受VNS治疗后发作频率平均减少60.6%，其中失张力发作平均减少80.8%，强直发作平均减少73.3%，全身强直-阵挛发作平均减少57.4%。这些结果可以为手术适应症的选择提供一定的参考。表2为VNS治疗LGS的临床研究。
表2：VNS治疗LGS的临床研究
研究者 | 病例数 （例） | 平均年龄（岁） | 随访时间（个月） | 发作频率减少 |
You SJ[17] | 10 | - | 33 | 70%减少＞50% |
Cersósimo RO[18] | 20 | 12.5 | 30 | 85%减少＞50% |
Kostov K[19] | 30 | 13 | 52 | 60.6% |
Frost M[20] | 50 | 13 | 6 | 57.9% |
Hosain S[21] | 13 | 16.7 | 6 | 52% |
Karceski S[22] | 145 | - | 12 | 65%减少＞50% |
Majoie HJ[23] | 19 | 10.8 | 12 | 20.6% |
-：文中未提及。
最近基于心率检测的反应性VNS已经开始在临床使用[24]。60-70%癫痫患者发作前有心率增快，反应性VNS能够自动检测心率变化并在发作前给予电刺激，增加发作控制率并降低发作持续时间[24]。
此外许多文献报道[8, 11, 18, 20, 23]VNS治疗后患者生活质量得到有一定程度改善，认知能力逐渐提高，而且这些改善与发作频率的变化没有相关性，提示这可能是VNS的另一种治疗机制。
1.3小结
随着临床研究的不断积累，VNS对儿童难治性癫痫的临床疗效得到广泛认可。2013年美国神经病学会更新的VNS临床指南中将VNS适应证从成人扩展到了儿童，特别是儿童LGS患者。同时反应性VNS的出现将进一步增加该方法的有效性。但是必需强调术前评估的重要性，只有在无法进行常规切除性手术时方可考虑VNS治疗，以免延误患者病情，甚至造成患者生理及心理发育障碍。
2、大脑深部电刺激术
1985年Cooper等首先将慢性丘脑核团电刺激术用于治疗药物难治性癫痫患者，随后许多学者逐渐开展多靶点DBS治疗癫痫的研究，并取得了一定的疗效。目前常用的刺激靶点包括：丘脑中央中核[25, 26]、丘脑前核（anterior nuclei ofthalamus , ANT）[27-29]、丘脑底核[30, 31]及海马[32-34]等。在针对这些靶点的研究中发现，ANT和海马这两个靶点的临床疗效较好。
2.1治疗机制
由于刺激靶点的不同，DBS治疗癫痫的机制也有所不同。1937年，Papez描述了海马传导环路：海马→穹窿→乳头体→丘脑前核→扣带回→内嗅皮层→海马。环路内的电刺激可能顺行性的引起皮层放电，这可能是DBS抑制癫痫发作的解剖基础。ANT是DBS理想的刺激靶点，因为其结构较小同时投射至边缘系统，最终影响广泛的大脑皮层。海马在颞叶癫痫发作的生成及传播中有着重要的作用。在海马DBS治疗颞叶癫痫动物的研究中，DBS可以有效抑制发作，同时对海马无明显损伤。
2.2 临床疗效
一项多中心随机双盲对照研究[27]（stimulation of theanterior nuclei of thalamus for epilepsy , SANTE)提示了ANTDBS对药物难治性癫痫效果良好。该组研究共纳入110例药物难治性患者，在丘脑前核DBS手术1月后随机分组进行3个月双盲治疗。在双盲期，刺激组发作频率平均减少40.4%，对照组减少14.5% (p = 0.002)。随后进行长期随访发现[28]：随着刺激时间的延长，患者发作控制不断改善，在刺激后1年、2年及5年时，患者发作频率平均减少分别为41%、56%和69%。在第5年时，16％患者无发作时间超过6个月，69%的患者癫痫发作频率减少≥50%。此外患者的发作严重程度和生活质量均得到明显改善（P＜0.001）。
最近通过海马DBS来治疗颞叶内侧癫痫的报道逐渐增多[32, 33, 35]。 Vonck等[33]报道了对11例颞叶内侧癫痫患者长期海马DBS的结果。经过平均8.5年随访，6例发作频率减少≥90％，其中3例超过3年无发作，3例发作频率减少40％-70％。另一项研究[32]报道了9例颞叶内侧癫痫患者平均随访30.1个月的结果：2例单侧海马硬化患者接受单侧海马DBS治疗后发作频率分别减少76%和80%；7例双侧海马DBS治疗患者中5例疗效良好，发作频率分别减少66%、66%、80%、97%和100%，其余2例患者无明显反应；此外该研究还发现所有患者的全身强直阵挛发作均消失。提示海马DBS是这些不具备切除性手术条件患者有效的治疗方法之一。
Velasco等[25]报道了丘脑中央中核DBS治疗13例LGS患者的结果：该组患者平均年龄13岁（ 4-22岁），刺激18个月后发作平均频率减少80%，其中8例患者发作频率减少＞80%。该研究提示丘脑中央中核DBS对LGS有良好疗效，但随后未有该类研究报道。表3为DBS治疗药物难治性癫痫的临床研究。
表3：DBS治疗药物难治性癫痫的临床研究
研究者 | 刺激靶点 | 病例数 | 平均随访时间 | 发作频率减少 |
Chkhenkeli SA[26] | 丘脑中央中核 | 15 | - | 40-80% |
Velasco AL[25] | 丘脑中央中核 | 13 | 18月 | 平均80% |
SANTE[28] | 丘脑前核 | 110 | 5年 | 平均68% |
Osorio I[29] | 丘脑前核 | 4 | 3年 | 平均75.6% |
Chabardès S[30] | 丘脑底核 | 5 | - | 3例发作减少＞50％ |
Handforth A[31] | 丘脑底核 | 2 | 9月 | 33–54% |
Cukiert A[32] | 海马 | 9 | 30.1月 | 7例发作减少＞70% |
Vonck K[33] | 海马 | 11 | 8.5年 | 6例发作减少≥90％ |
Boon P[34] | 海马 | 10 | 31月 | 30-90% |
Bondallaz P[35] | 海马 | 8 | 43.5月 | 6例发作减少＞50％ |
-：文中未提及。
2.3小结
DBS对难治性癫痫有着较好的安全性和有效性，目前欧洲及加拿大等已批准DBS用于治疗药物难治性癫痫。由于儿童大脑及颅骨发育未完全、靶点体积较小、手术后存在电极移位等原因，制约了DBS在儿童中的应用。所以目前DBS治疗癫痫主要集中于成人，在儿童中的报道相对较少[25, 30]。但是在其他疾病的研究中，有较多儿童接受DBS治疗的经验。一项研究[36]报道了31例接受DBS治疗的运动障碍性疾病儿童，这些患者平均年龄13.2岁（4–17岁），无严重并发症出现。这些研究可以为DBS治疗儿童难治性癫痫提供参考。
3、反应性神经电刺激
RNS在临床上使用时间较短，由1-2枚颅内电极和脉冲发生器构成，其中颅内电极主要负责收集脑电信号及发送电刺激，脉冲发生器能够分析脑电信号，自动识别发作前脑电信号时立即释放电刺激来中止发作。根据患者病情不同，可以单独放置1-2枚皮层电极或深部电极，也可以将皮层电极和深部电极组合使用。同时脉冲发生器可以添加每个患者发作前脑电信号特征来增加发作的识别率和控制率。
3.1治疗机制
1954年Penfield等最早报道大脑皮层电刺激可以中止患者自发性的癫痫样放电。在癫痫手术患者皮层功能区定位过程中发现皮层刺激能成功的中止同步发作活动。随后在动物癫痫模型及癫痫患者的研究中也有类似结果。动物研究发现刺激猫的尾状核可以抑制发作间期癫痫样放电，而随机刺激其他部位并无此效果。在癫痫患者的研究中，电刺激同样可以抑制致痫灶区域癫痫样放电。由于在接受颅内电极埋藏的患者中，电极既可同步记录发作期脑电图，也能够传导电刺激，由计算机同步识别的发作前脑电图信号并自动释放电刺激的方法被提出。随后有研究通过计算机控制的反应性刺激系统成功终止发作前的癫痫样放电。受到结果的影响，有临床研究开始应用体外反应性神经刺激系统(external responsive neurostimulator system, eRNS)来评价这种方法的安全性及有效性。研究证实大脑皮层电刺激并不会引起发作，也未出现严重的并发症。同时研究还发现电刺激只在脑电发作早期有效，而在发作中后期则无法中止放电。
3.2临床经验
目前RNS治疗药物难治性癫痫的临床资料主要来源于一项多中心临床研究[37-39]。该研究共入组256例患者，其中65例进行了2年的开放性安全性研究，其余191例进行了随机双盲对照研究。在双盲研究中，191例患者被随机分为刺激组和非刺激组，术后第1月只记录脑电信息，第2月刺激组进行刺激参数调试，随后第3-5月刺激组进行电刺激，非刺激组不进行电刺激。在双盲期，刺激组的发作频率平均减少37.9%，非刺激组为17.3%（P=0.012）。因为刺激电极植入对脑组织有微毁损效应，在第5月盲期时，刺激组的发作频率减少为41.5％，非刺激组为9.4%，差异更加明显。与VNS类似，该研究[37-39]也发现随着治疗时间的延长，RNS疗效逐渐增加。在双盲期，刺激组3个月的发作频率减少分别为34.2％、38.1％和41.5％。在长期随访中也有类型现象，这些患者在治疗后第1、2、3、6年时的癫痫发作频率平均减少分别为44%、53%、60%、66%。同时该组研究还发现RNS对不同患者均有疗效[37]，致痫灶位于颞叶内侧或大脑皮层、1个或2个致痫灶、是否接受过致痫手术等因素均不影响RNS的临床疗效。 此外该组患者生活质量得到明显改善。
3.3小结
这些临床研究表明了RNS对药物难治性癫痫患者良好的安全性及有效性。鉴于此，RNS成为首个被美国FDA批准用于治疗部分性难治性癫痫的反应性神经刺激系统。相对于VNS和DBS而言，RNS的临床使用时间较短[40]，还存在一定的局限性，如：只能治疗1-2处致痫灶的患者，缺乏儿童的临床研究资料，如何有效的识别发作前脑电信号，电刺激参数的设置等。但随着临床研究逐渐开展和临床经验的积累[40]，更多的癫痫患者将从中受益。
安全性
神经调控技术属于植入性手术，安全性尤被临床医生及患者等关注。目前文献报道常见的并发症为术区感染、出血及设备故障，神经功能缺损在文献中很少报道。感染是最常见的并发症，主要为皮肤软组织感染，其中VNS发生率为3-6.4%[7, 13]，但国内报道的感染率较低[41]；在SANTE研究[27]中DBS感染发生率为9.1%，RNS的感染发生率为9.4%[28]，但严重感染需要取出设备的很少报道。设备故障是另一个常见故障，主要为刺激电极损坏或与脉冲发生器发生脱落，发生率在6-8%左右[27, 38]。因为需要植入颅内电极，颅内出血在DBS及RNS中难以避免，其中DBS的发生率为4.5%[27]，RNS的发生率为4.7%[28]，但这些出血很少引起临床症状及神经功能损伤。电刺激相关的疼痛和麻木等症状也常有报道。此外，脉冲发生器电池耗尽后需要手术更换，这也增加一定的并发症，目前可充电脉冲发生器的出现可以大幅降低这种风险。
总结
因无法进行切除性手术或手术后效果不佳，一部分儿童难治性癫痫患者及家庭深受病痛折磨。而神经调控技术的出现为这些患者提供了全新的治疗选择。虽然神经调控技术的发作控制率低于切除性手术，但作为切除性手术的补充，在临床中有着重要的作用。合理选择和运用神经调控技术可以提高儿童难治性癫痫临床疗效及生活质量。
参考文献
引用本文: 刘强强,徐纪文. 神经调控技术在儿童难治性癫痫中的应用[J]. 中国实用儿科杂志, 2016, 31(1): 45-49.
本文来源：仁济医院功能神经科
相关报道：
- The End -
回复神经外科专家姓名，可查询以往专访及就医渠道
神外前沿：神经外科医学情报与就医平台
欢迎转发朋友圈，但未经许可请勿转载；欢迎投稿与会议报道合作，联系微信号：gouxinyu；更多服务请点击阅读原文