[资料]SEEG引导的致痫灶射频热凝术(RF-SEEG)
摘要：
SEEG（Stereoelectroencephalography）是一种利用立体定向技术微创置入颅内深部电极，监测脑电信号的方式，近年来逐渐在癫痫病诊断等其它脑电信号监测领域发挥重要的作用。
射频热凝术（Radio Frequency Coagulation）是一种利用高频电流引起组织内离子往复运动摩擦产生热效应的疗法，已经广泛的应用于临床。
将SEEG深部电极与射频热凝设备结合，选取SEEG深部电极上的电极点作为射频热凝工作电极，在大脑深部进行射频热凝术，对脑内电极监测区域进行热凝毁损，称为热凝-SEEG（Radio Frequency SEEG，RF-SEEG）是一种对现有SEEG手术的拓展。
已经报道的在临床上RF-SEEG的数量较少，随着最近一段时间国际和国内在癫痫定位诊断中SEEG深部电极使用数量的增加，临床医师的注意力再次集中于这一技术。为了达到理想的治疗效果，与传统射频热凝术相比，RF-SEEG需要更多的前期准备工作。本文对影响其安全性和有效性的因素进行了分析，对实际应用中可能遇到的问题进行了详细的讨论。
1 热凝-SEEG（Radio Frequency SEEG，RF-SEEG）
1.1 SEEG电极置入术
SEEG（Stereoelectroencephalography）电极置入术，是通过立体定向导航技术，通过有框架（LekSell头架、CRW头架、Tallarach头架等）或无框架（机器人）的辅助，置入颅内深部电极的手术方式【Solomon L Moshé, Emilio Perucca, Philippe Ryvlin, TorbjörnTomson. Epilepsy: new advances. Lancet, 2015; 385: 884–98】。
其特点是融合了最先进的三维成像技术和立体定向导航技术，以MRI/CT等影像学检查数据为基础，对患者颅脑进行三维重建，术前在软件上设计好电极的进入路径和位置，术中借助立体定向导航设备以微创的方式完成电极的精确入位。
SEEG深部电极置入术的优点是电极入路选择多样，可以精确设计电极监测位置，入位精度高，患者创伤小，电极置入流程简便，医师工作强度小。同时借助影像学数据，可以保证电极入路避开已知血管，减小术中出血的可能，提高手术的安全性。【Francesco Cardinale,Massimo Cossu, Laura Castana, et al.Stereoelectroencephalography: Surgical Methodology, Safety, and StereotacticApplication Accuracy in 500 Procedures. Neurosurgery,72:353–366, 2013】
通常情况下，为了确保监测效果，患者一般需要置入多根SEEG深部电极在脑部组成监测网络，这些电极点所覆盖的区域中，可能存在着致痫灶或癫痫传播的路径。通过电极置入后的脑电监测，医师可以直观的在脑电图上观测到，进而可以在三维重建的模型上确认相应区域的位置，为医师进行下一步手术切除提供指导。
1.2 射频热凝术（Radio Frequency Coaugation）
射频消融术是通过向放置在目标区域内的射频电极施加高频电流，使靶区内的细胞液离子震荡摩擦产生热量，随着温度上升，电极周围的组织脱水、干燥继而产生凝固性坏死【Decadt B, Siriwardena AK. Radiofrequency ablation of livertumours: systematic review. Lancet Oncol. 2004 Sep;5(9):550-60】。
随着组织的凝固，电极周围的电阻急剧增大，射频电流减小，射频热凝的损毁区域不再变大，形成一个类似于球体的热凝毁损区域。射频热凝根据所使用电极不同分为单极热凝和双极热凝：单极热凝工作时，高频电流由电极尖端流向贴于患者大腿处的负极板返回设备；双极热凝工作时，高频电流在两个电极间流动，不需要患者负极板（如图1所示）。由于单极电凝存在使用安全性上的风险，因此临床上主要应用的是双极电凝。
图1 单极电凝和双极电凝示意图
影响射频热凝毁损灶的参数比较复杂，但是综合分析有以下几点：射频发生器的输出频率、输出功率、电流大小、电极形状、组织的导电与传热特性、一定范围内的通电时间和一定范围内的电极尖端温度。
1.3 热凝-SEEG
由于SEEG电极置入术放置在脑内的电极数量众多，而且电极点的外型一致、间距一致，因此可选取两个SEEG电极的电极点作为射频热凝工作电极的两极，在这两个电极电极之间流过高频电流，将相邻区域的组织升温毁损。通过这种方式消除致痫灶或阻断癫痫传播路径。
这种借助SEEG电极完成的射频热凝术称为热凝-SEEG（Radio Frequency SEEG，RF-SEEG）。目前在临床上，相同或使用类似电极（如DBS电极）的方法有少量临床案例报道【Ben A. Strickland, Joohi Jimenez-Shahed, Joseph Jankovic, AshwinViswanathan. Radiofrequency lesioning through deep brain stimulationelectrodes: A pilot study of lesion geometry and temperature characteristics. Journalof Clinical Neuroscience 20 (2013) 1709–1712】【Marc Gu´not,Jean Isnard,etl. SEEG-guided RF Thermocoagulation ofEpileptic Foci: Feasibility, Safety, and Preliminary Results. Epilepsia,45(11):1368–1374, 2004】。
RF-SEEG的优点有：
1.对患者的损伤小。SEEG电极点即可监测脑电信号也可实施热凝术，无需二次手术置入热凝电极；
2.靶区选择范围广。SEEG电极点组成的广泛的脑电监测网络为热凝靶区提供了丰富的选择；
3.一次手术可对多个靶区热凝；
4.在热凝过程中，患者保持清醒，可以及时提供反馈；
5.医师可以得到丰富的脑电信号反馈。SEEG电极可在热凝前辅助选族毁损区，热凝中可监测相邻区域脑电信号，热凝结束后可及时进行效果检验；
6.术后选择更多。若患者行热凝术后效果良好，可不再进行二次手术切除病灶。若术后效果不理想，仍可进行二次手术。
RF-SEEG作为两种成熟技术的融合，在原理上是完全可行，也有一些临床报道。但是对于该手术的安全性、有效性的控制以及实施过程中可能遇到的问题，文献中描述和讨论较少。
2 影响RF-SEEG的安全性和有效性的因素
RF-SEEG的安全性应当考虑以下几方面：
1）毁损区域的温度不应过高（超过90℃），以免出现组织碳化或电极点粘连；
2）毁损区域的边界范围应当可控或可预测；
3）射频发生设备与SEEG电极兼容，可正常工作。
RF-SEEG的有效性应当考虑一下几方面：
1）毁损区域内不同位置的温度应当可控，保证在热凝过程中，该区域内的组织都完全热凝；
2）毁损区域的边界范围应当可控或可预测；
综合考虑，为了使RF-SEEG可以安全、有效的实施，应当满足的条件为：
1）热凝过程中（持续时间由操作者控制），毁损区域的温度应当可控。毁损区域内的组织温度应当控制在介于组织完全热凝，但又不会碳化的温度范围内；
2）热凝过程中，毁损区域的边界范围可控或可预测；
3）射频发生设备与SEEG电极可兼容使用。
3 影响RF-SEEG的参数设置
RF-SEEG的实施离不开相应硬件（射频发生设备、SEEG电极等）的支持，为了满足手术安全性和有效性的要求，硬件的使用及相关参数的设定至关重要。结合传统射频热凝术中影响毁损灶的参数，SRF-SEEG应当控制的参数包括输出功率、输出频率、电极形状、持续时间、温度监控（安全性）或电阻监控（安全性）。
应当注意的是，射频发生设备的参数调整必须以使用相同的工作电极（电极形状、电极点间距、电极材质）为前提。
3.1 输出功率
射频发生装置的输出功率是控制毁损区域的重要参数,所有厂家生产的射频发生设备均可在面板上对此参数进行调节。简单来讲，输出功率越大，电极周围的组织温度升高更快。在工作的过程中，射频发生设备一般有两种模式：一种是固定一个输出功率（使用者的设定值），并始终按照该功率输出；另一种是按照一定的输出功率曲线工作，随着热凝过程的进展，输出功率按照一定规律变化，但是输出的最大功率等于使用者的设定值。
采用第一种模式的设备属于早期的射频发生设备，使用这类模式的设备的一个弊端是当贴近电极的组织热凝完成后，很容易继续升温导致组织碳化和电极点粘连。同时当电极附近的组织碳化后，阻碍了电流向更远的组织传导，使得有效的毁损区域的体积难以扩大。
采用第二种模式的设备采用了变化的功率输出，在毁损的初始阶段采用较高功率，随后迅速的降低功率，使得贴近电极点的组织得到充分的热凝但是不会发生超温碳化，并且可以在热凝过程中将电流传递至更远的位置，得到体积更大的毁损灶。这一模式是目前射频发生设备的主流，如下图所示，Mails CMC III型射频发生器在不同设定输出设定值下的功率曲线 （见图2）。【Manuel Dujovny, , Nadav Dujovny, , N. Rao Gundamraj, , MukeshMisra. Bipolar Coagulation in Neurosurgery. Surg Neurol,1998;49:328—32】
图2 不同输出设定值下的Mails CMC III型射频发生器的功率曲线
需要注意的是，由不同厂家生产的的射频发生设备，其输出曲线一般不一致，当不同设备设定同一输出功率时，得到的热凝效果会不同。另外针对贴近电极点的组织容易温度过高情况，射频发生设备厂商通过在同一输出功率设定下，采用更低的输出电压的方式（如图3所示），降低了电凝时组织碳化、电极与组织粘连等问题发生的几率。
图3 射频发生设备输出电压示意图
3.2输出频率
射频热凝（Radio Frequency Coagulation）中采用的电流频率一般在330KHz以上，不同厂家的设定不同，多数为单一的固定值，目前也有一些射频发生设备具有调整频率的功能。
输出频率的调整包含了频率和占空比两个参数，频率即为单位时间内电流方向变化的周期次数，占空比为整个输出过程中，实际有电流输出的时间与总时间的比值。频率越高电流方向变化越频繁，组织升温越快。占空比越高，电流输出的时间越长，组织升温越快。
图4中所示的是某射频发生设备不同的占面板档位对应的输出频率波形。在最大占空比（电流密度最大）时，设备对应的是电切档，在占空比最小时为电凝档。
图4 不同档位下的输出频率波形
图5是不同档位设定下实际的热凝效果图，图中可见电切档位下电极周围的热传递较少，电凝档下周围组织热传递最广，电极周围的组织也发生了热凝。造成这一现象的原因是是电切档电流密度最大，电极周围组织热量聚集太快，导致细胞内的液体瞬间气化，热量来不及向周边组织传递。而热凝档正好相反，电极附近组织的热量聚集速度较慢，使得其周边组织可以持续接收传递过来的热量升温，得到较大的热凝范围。
图5 不同档位下的热凝效果
3.3 电极点
电极点的形状直接影响毁损灶的形状。一般来讲，单极电凝时毁损灶为球形，双极电凝时毁损灶为椭圆形。电极点的直径直接影响毁损灶椭圆的短轴长短，两个电极点的间距影响毁损灶椭圆的长轴长短。虽然随着电极点间距的增大，毁损灶会变长，但是当两电极点超过一定距离后，热凝的输出功率不足以将电极点之间的组织升温至完全热凝的程度，会导致热凝失败。另外，电极点的表面积也对毁损灶有影响，电极点表面积越大，与组织接触的面积就越大，电流通过的路径就更多。
但是由于SEEG电极都是固定规格产品，因此电极点间距和电极点尺寸均为固定值，无法进行调整。RF-SEEG临床报道中，选用的工作电极点为SEEG电极上相邻的两点，这样可以保证组织毁损灶内各个区域都被完全热凝。
3.4 热凝时间
一定的热凝时间是保证毁损灶内组织都被充分热凝的前提。过短的热凝时间会导致毁损灶内离电极较远的组织达不到热凝温度，或热凝不充分。已有的RF-SEEG临床报道中，热凝的持续时间为几十秒钟，不超过1分钟【Marc Gu´not,Jean Isnard,etl. SEEG-guided RF Thermocoagulationof Epileptic Foci: Feasibility, Safety, and Preliminary Results. Epilepsia,45(11):1368–1374, 2004】。射频电流所造成的组织毁损，是将电能转换为热能实现的，由于电极周围组织的传热作用，当到达一定温度时，产热和散热达到平衡，温度就不再上升，所以在一定范围内，持续时间的延长会增加毁损灶的范围，超过一定阈值，则毁损灶大小不随热凝时间的增加而增大。
3.5 温度监控或电阻监控
组织温度热凝变性的过程，同样是组织温度升高、组织电阻增大的过程。因此目前的射频发生设备一般都带有温度监控或电阻监控功能。这两项功能使得射频热凝过程中毁损区域的温度始终处于安全的范围内，确保毁损区域不会因为温度过高或热凝过度而出现组织碳化、电极点与组织粘连等问题。
3.5.1 温度监控
电极附近组织的温度直接决定了毁损区域的大小以及热凝程度。一般认为，当热凝温度超过46℃时，组织将会发生不可逆的变性，当温度超过100℃时，组织会碳化、结痂。一般的射频热凝设备都控制毁损灶温度在60℃-90℃。
温度监控功能借助放置在射频电极之间的温度传感器实现，在射频工作的过程中，实时监测毁损灶内的温度，当温度超过预设的警戒值（一般为90℃）后，设备将停止输出，保证毁损灶内的组织不发生超温碳化。由于SEEG电极的直径过于细小，因此无法安装内置的温度传感器。而且由于RF-SEEG的电极点数量很多，工作电极的选择范围很广，若要保证全面温度监控，则需要在两电极点之间都安装温度传感器，采用这种结构的电极不现实。
3.5.2电阻监控
电阻监控功能是由射频发生设备实时监测两工作电极点之间的组织电阻，当电阻值超过一定设定值的时候输出即停止。由于随着组织的热凝，其电阻值也随着升高，当两电极点间的电阻超过设定值时，设备认为靶区组织已经完全热凝，输出将会终止。一些高端设备面板上装有电阻值显示模块，操作者可以直接读取当前两电极点间的组织电阻。
人体组织的电阻抗在不同频率范围内测量，结果不同。在0.1-100Hz检测电流下，人脑的实测电阻率为1200 Ωcm，在100-10×106Hz检测电流下，人脑的实测电阻率下降为650 Ωcm【Wu xioo-ming，Dong Xiu-zhen，Qin Ming-xin. Complex impedance frequency response of humanbrain tissues and ite equivalent circuit model. Chinese Jurnal ofClinicalRehabilitation, June 28 2005 Vol.9 No.24 】如图6所示，是人脑组织在不同频率下的电阻率曲线，图中明显看到随着监测频率的上升，电阻率下降。
图6 人脑组织的阻抗-频率曲线
由此可知，若采用的测量频率不同，同一组织会显示为不同的电阻值。而且不同的组织具有不同的电阻抗特性，临床上一般没有专门针对脑组织的热凝设备，对于脑组织而言是否设备设定的电阻值是合适的热凝终点指标不得而知。另外还需要考虑到射频发生设备与SEEG电极连接后，由于SEEG电极与原厂家的射频消融电极的本身电阻值不同，是否会影响电阻监测的准确性。因此，仅以射频发生设备内部设定的某一固定电阻值作为RF-SEEG电凝完成的终止指标是不充分的。
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4 RF-SEEG的实施
实际上，各厂家生产的射频发生设备均配有相应的电极，这些电极与设备的匹配已经经过调整，使得厂家可以给出一个指导性的参数调整意见，如采用某参数即可得到多大范围的毁损灶，同时依靠着射频发生设备中的温控或电阻监控等手段，保证热凝过程中的安全。
而SEEG电极没有温度传感器，并且和不同厂家的设备联用时也可能出现电阻监测功能非正常工作的情况，因此需要在使用前进行相应的验证工作确定该套装置（射频发生设备和联用的电极）的工作基准。只有确定了工作基准，参数调整才有意义。
一套未经验证的SEEG射频热凝设备的工作基准参数需要包括：输出功率、输出频率、持续时间、电极形状、电极点间距、电极材质、毁损灶形状、毁损灶温度。根据以上数据使用者可以确定在一定参数条件下的毁损灶大小以及工作过程中的安全性，以此为基准，根据参数对毁损灶的影响有目的的调节参数，控制毁损灶的范围。
除此之外RF-SEEG的实施过程除了需要考虑之前我们讨论的相关参数外，所用射频发生设备和SEEG电极的配套使用、术前准备、实施流程等环节对手术结果也有重要的影响。
4.1 射频发生设备与电极的匹配
由于SEEG电极最初是为监测脑电信号而设计的，其接口或连接线是与脑电测设备连接的，因此与射频发生设备无法直接连接使用。可通过制作专用转接线，或其他方式将射频发生设备的输出接入到SEEG电极上。
在射频工作的过程中，SEEG电极的电极点和电极导丝内通过高频变化的电流，会导致电极点（电极点处于毁损区中心，因此其自身放热可忽略不计）及电极丝的温度升高。但是由于电极导丝的电阻较小、工作电流微弱，因此所产生的热效应很小，对周围组织的热效应可以忽略不计。
当确定了射频发生设备以及与之联用的电极后，整套硬件系统固定下来，才可以进行体外试验确定工作参数。
4.2 RF-SEEG术前准备工作——体外试验
除了确认射频发生设备与SEEG电极可以匹配使用外，更重要的术前准备是确定术中使用的热凝参数。由于SEEG电极不具备温度传感器，而不同射频发生设备的电阻监控方式不一定完全一致（同一组织不同设备可能显示不同的电阻值），因此无论使用何种射频发生设备，都应当与SEEG电极一起进行体外试验。只有确定了毁损灶与设定参数间的关系，才能保证RF-SEEG的安全性和有效性。
由于不同厂家的射频发生设备在输出频率、功率输出曲线等方面设定的不同，实际进行RF-SEEG时难以按照统一的参数值来设定标准。本文在第三章中讨论了热凝参数对毁损灶的影响，但是由于各个厂家的设备具体设置不同，难以有一个普遍适用的基准值供使用者参考，因此在实施之前必须使用整套设备进行体外试验，确定在现有设备构架下的毁损灶基准值，随后可以根据参数对毁损灶的影响进行调整，获得理想的治疗参数。
可采用仿组织体模的方式模拟人体组织进行体外试验。黄瑛等人【黄瑛，胡兵，姜立新. 采用可视化仿组织体模评价射频消融对实时温度监控的影响. 临床超声医学杂质. 2010年6月第12卷第6期】采用了一种透明的体模配方，制备出一种室温下透明度高、弹性好、韧度高的玻璃台聚合物。该聚合物在温度达到蛋白质变性温度时，会呈现出乳白色不透明区，可以显示出热凝过程中热量聚集的过程，实时显示温度分布状况，如图7所示。
图7 带电极的仿组织体模
为了量化监测热凝过程的参数，需要在体模中插入温度传感器，监测毁损灶中不同位置的实时温度。不过由于仿组织体模不能模拟体内组织结构，也无法考虑血流灌注等其他因素的影响，故只能为临床治疗提供相关参考数据。
其他的体外试验方法包括以蛋白液模拟蛋白质变性确定毁损灶范围，使用类似组织（如离体家兔脑组织）或其他组织（肝、肌肉等）进行模拟实验。
图8是使用DBS电极作为工作电极在肝组织上进行射频热凝的实验结果【Ben A. Strickland, Joohi Jimenez-Shahed, Joseph Jankovic,Ashwin Viswanathan. Radiofrequency lesioning through deep brain stimulationelectrodes: A pilot study of lesion geometry and temperature characteristics. Journalof Clinical Neuroscience 20 (2013) 1709–1712】。
试验参数为双极电凝，持续时间2分钟，由左至右依次为电流大小25mA，35mA，50mA，65mA，75mA。电流为25mA时无可见毁损区，电流为50mA 、65mA和75mA时温度过高产生组织碳化，甚至与电极粘连。电流大小为35mA时，毁损灶最高温度为85℃，毁损灶截面为4.5mm×7mm的椭圆形。
图8 使用DBS电极进行肝组织热凝试验
体外试验的模拟结果无法完全复制到临床，但是该试验结果为整套（固定的射频发生设备和电极搭配）硬件系统提供了参数基准。通过多次的体外试验，找到合理的参数组合，保证在临床使用时的安全性，是SRF-SEEG最重要的准备工作。
4.3 RF-SEEG的其他注意事项
RF-SEEG除了需要提前试验得到设备工作参数外，在实施过程中还应注意以下两个问题。
第一是工作电极点的选择。由于SEEG电极置入颅内后数量众多，因此为医师提供了丰富的工作电极点选择，但是在选择过程中应当遵循工作电极选取同一根SEEG电极上相邻的两电极点。这样才可以保证两工作电极的表面积、外型尺寸和间距一致，使得试验得出的参数组合有效。
第二是规划毁损灶时应当注意区域附近血管的热沉没效应影响。毁损灶内存在的血管，在热凝过程中会随着其内血液的流动迅速带走一部分热量，导致血管周围区域的组织热凝不完全，称为热沉没效应。热沉没效应不但影响毁损灶内组织的温度，还会影响毁损灶的大小和形状。【张敬安，胡兵 等. 仿组织体模射频消融热沉没效应的研究. 中国超声医学杂志. 2010年10月第26卷第10期】
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5总结
射频热凝术本质上是将电能转化为热能的过程，在转化的过程中，多个电能参数对组织造成的热效应有重要影响。这些电参数通常是射频热凝厂家的核心技术，不同厂家也有区别。而通常操作者可以调整或可视的参数如输出功率、热凝时间、热凝实时温度等，是这些参数综合的结果。由此就会产生同样的面板参数，不同的热效应，不同的毁损结果。所以，RF-SEEG需要在硬件匹配、术前准备和实际操作环节进行额外的工作，保证安全性和有效性。
首先，在硬件匹配上， SEEG电极需要具有固定的电极点大小、电极点间距。SEEG电极需要有专门的转接装置转接至射频发生设备。其次，必须进行体外试验确定参数基准并调整，以获得合适的毁损灶大小。体外试验至关重要，是保证临床使用安全的最大依靠。最后，在临床使用过程中，工作电极点应当选用同一支电极的相邻两电极点以保证热凝效果，并且在规划毁损灶时注意周围血管的热沉没效应。通过以上工作，即可保证RF-SEEG的毁损灶温度及毁损灶边界可控。
必须强调的是，RF-SEEG必须是一套固定硬件系统（固定的射频热凝设备和固定的电极规格）对应一套热凝参数。文献中发表的参数仅可作为体外试验时的参考，不具备普适性。
文章来源：订阅号 立体定向脑电图
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