[文献] 胶质母细胞瘤的放疗: ASTRO临床指南总结报告 2016

摘要

目的：阐述非来源于脑干的胶质母细胞瘤（GBM）的循证医学临床实践指南

方法与材料：美国放射肿瘤协会召集胶质母细胞瘤指南小组对涉及如下问题的研究进行系统的文献回顾：（1）活检/切除术后的GBM患者有放疗的指征吗？全身化疗如何影响其疗效？（2）活检/切除术后的最佳剂量-分割方案？基于治疗前特征如年龄及体力状态评分治疗如何改变？（3）根治性外照射的理想靶区范围是什么？（4）对标准一线治疗后复发患者，再程放疗的作用是什么？根据预定义的、被ASTRO认同可用于证据质量分级和推荐强度的共识形成方法学形成指南推荐。

结果：对于小于70岁且体力状态尚可的胶质母细胞瘤患者，在活检或切除术后应该接受常规分割方式放疗（如60Gy，2.0Gy/fx）联合同步及辅助替莫唑胺化疗。不推荐常规联合贝伐珠单抗；对于≥70岁且体力状态尚可的患者，推荐大分割方案的放疗（如40Gy，2.66Gy/fx），初步证据可能支持在放疗的基础上，增加同步及辅助替莫唑胺化疗。部分脑放疗是标准治疗模式，靶区定义有多种可接受的方式，通常涉及两阶段（初始和推量靶区）或一阶段（单一靶区）。对于复发的年轻且体力状况好的患者，可以考虑局部再程放疗。

结论：放疗是治疗胶质母细胞瘤中不可或缺的手段。应根据临床特征特别是肿瘤及患者特点（包括年龄及体力状态）来决定是否放疗以及如何放疗。

前言

考虑到局部复发的倾向，放疗在胶质母细胞瘤（GBM）治疗中有着不可或缺的作用，本临床实践指南对放疗及全身治疗对放疗疗效影响的证据进行系统性回顾，同时也回顾分析理想的剂量-分割和靶区设计的数据，指南推荐考虑了肿瘤特异性因素及患者特异性因素，同时还对复发性GBM的再程放疗进行了关注。本指南获得了欧洲放射治疗与肿瘤学会以及神经肿瘤学会的支持。

方法和材料

流程及文献回顾

2014年初进行系统性文献回顾。在PubMed搜索自1966年1月至2014年2月期间发表的文献。研究对象包括接受放疗的经活检证实的胶质母细胞瘤的成年患者（≥18岁）。治疗效果指标包括总生存率、无进展生存率、复发率、毒性反应和生活质量。共检索到3059篇文献摘要。排除标准包括：临床前试验或非人体试验，病例报告/系列，非英文语言文献；仅有摘要；没有报告试验结果；与关键临床问题不相关。最终，抽取了157篇全文文章。

证据分级、推荐和共识方法

在可能的情况下，根据医学机构标准，采用高质量的证据作为指南的基本框架，采用改良特尔菲法（Delphi approach）评估共识。小组成员采用5分制的利克特量表（Likert scale）对治疗推荐同意度进行独立打分，分值≥75%预设阈值时共识达成。采用《美国内科医师协会推荐强度及证据质量分级流程》对推荐强度和证据质量进行评估。

结果

主要问题1：胶质母细胞瘤在活检/切除术后什么时候放疗？全身治疗如何影响治疗效果？主要问题1A：辅助放疗的益处

随机对照研究（RCT研究）证实术后放疗获益大于单纯化疗或最佳支持治疗。脑肿瘤协作组6901研究对303名间变性脑胶质瘤患者随机分组，分别接受全脑放疗、单纯卡莫司汀化疗、放疗+卡莫司汀化疗、最佳支持治疗，结果显示，与最佳支持治疗或单纯卡莫司汀化疗相比，含放疗的方案提高了生存率。多个RCT也显示了放疗的这种获益，汇总6个RCT的加拿大Meta分析证实，与未放疗患者相比，术后放疗患者获得显著的生存获益（风险比可信区间：0.74-0.88）。

许多研究采用的放疗为传统放疗技术，研究对象除了GBM外，还包括III级胶质瘤。一个现代RCT研究利用MRI协助设计局部放疗计划，研究81名年龄≥70岁的老年患者，该研究证实放疗较最佳支持治疗在生存方面获益，且证实没有严重放疗相关毒性，对认知及生活质量无不良影响。

关键问题1B：同步及辅助替莫唑胺放化疗的获益

欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）和加拿大国家癌症院（NCIC）主导了EORTC/NCIC26981-22981的III期临床研究，对573名18-70岁且PS 0-2分的患者进行随机分组，分布接受单纯放疗60Gy或放疗+同步及辅助替莫唑胺化疗，替莫唑胺将中位生存由12.1个月提高到14.6个月，5年总生存率由1.9%提高到9.8%。研究表明替莫唑胺联合放化疗组3-4级血液毒性更高（7% vs 0%），但对生活质量并无影响。另外有3个旨在探讨放疗基础上增加替莫唑胺的作用RCT，其中有2项研究证实显著生存获益，第3个研究较早终止，检验效力严重不足，一项Meta分析证实，初治GBM患者在活检或切除术后，放疗联合同步及辅助替莫唑胺化疗可以提高生存。

关键问题1C：标准治疗+贝伐珠单抗

两项大型III期研究（RTOG0825和AVAglio）均未能发现在标准替莫唑胺化放疗基础上增加贝伐珠单抗能改善总生存，但都提示贝伐单抗有PFS延长的趋势，尽管显著性未达到RTOG0825的预设值。在RTOG0825研究中，贝伐单抗组的患者生活质量下降、更多临床症状及神经认知功能的下降。相反，在AVAglio研究中，贝伐珠单抗组患者的基线生活质量及PS水平维持更久，对糖皮质激素的依赖更少。与RTOG0825研究结果一致的是，AVAglio研究中贝伐珠单抗组出现更多3级以上毒性。

关键问题1D：其他全身治疗

在标准化放疗基础上增加其他全身治疗药物并未证实能够改善患者生存。

治疗反应的生物标志物

MGMT甲基化的沉默与生存改善相关。在EORTC26981-22981研究，MGMT甲基化的状态与预后相关，尽管不一定能进行预测。不论MGMT状态如何，放疗基础上增加替莫唑胺都能提高生存，但MGMT甲基化状态的患者生存获益更加显著。

关键问题2：活检/切除术后的最佳剂量-分割方案？基于治疗前特征如年龄及体力状态评分治疗如何改变？关键问题2A：年龄＜70岁且PS评分好的患者剂量-分割

前瞻性研究已证实标准分割（1.8-2Gy/fx）总量到60Gy可以提高生存率。汇总分析3个脑肿瘤研究小组的关于全脑放疗剂量从0Gy到60Gy的方案发现，患者的生存与剂量相关。对18-70岁高级别胶质瘤患者的随机研究发现，60Gy/30fx组较45Gy/20fx组提高生存率。

尚无研究显示采用常规分割，剂量提升至大于60Gy的标准能带来生存获益，例如一项RTOG/ECOG的RCT研究发现，全脑放疗60Gy同部分脑推量到70Gy对比，生存无差异。

一些尝试增加剂量强度的方案包括超分割、加速分割、大分割、大分割推量和/或立体定向放射外科（SRS）推量。这些分割方式在普通胶质母细胞瘤患者（＜70岁且体力状况良好）中没有获得令人信服的益处。一项RCT研究发现，加速且剂量提升的超分割放疗（1.6Gy/次，2次/天，总量70.4Gy）与同常规分割（59.4Gy）相比没有差异。RTOG9305 III期RCT发现，60Gy常规分割基础上采用SRS推量（15-24Gy×1）没有生存获益。

剂量密集方案可能带来一些代价。QUANTEC建立放射剂量体积效应模型发现：常规分割模式下，部分脑组织放疗72Gy和90Gy后，预计出现有症状的放射性脑坏死风险为分别5%和10%。大多数大分割放疗研究证实大分割方式可耐受，但少数研究采用特别高的分割剂量（如5-6Gy/fx，总量50-60Gy），增加了毒性反应。

关键问题2B-G：高龄和体力状态差的患者的治疗选择  

治疗决策部分依赖于患者的预后，其中最重要的影响患者生存的因素包括年龄和体力状态。前瞻性研究分析发现高龄和/或体力状态差与生存期缩短显著相关。基于人群的研究证实＞65岁患者中位生存时间约为4-5个月，在体力状态差的患者中，也有相似的生存预期。 

尽管EORTC/NCIC 26981-22981确立了6周放疗联合替莫唑胺作为＜70岁且体力状态好的患者的标准治疗方案，但该研究排除了年龄＞70岁及体力状态差的患者。幸运的是，一项法国RCT研究对＞70岁且KPS＞60的患者进行随机分组，分别进行放疗（59.4Gy/28fx）或最佳支持治疗，研究证实放疗组提高了中位生存时间（29.1周vs 16.9周）并且不降低生活质量或认知水平。

法国的研究证实了放疗对高龄且体力状态好的患者的有效性，但最佳剂量-分割仍不明确。两项III期RCT对常规分割（60Gy/30fx）和大分割进行了对比，其中加拿大研究对≥60岁且KPS≥50的患者随机分组，分别接受常规分割放疗或40Gy/15fx大分割放疗。结果显示中位生存期无差异（5.1个月 vs 5.6个月），但接受常规分割的患者需要更多的糖皮质激素治疗；北欧研究随机分配342例≥60岁且PS 0-2分的患者，分别接受3种治疗：常规分割、大分割（34Gy/10fx）、替莫唑胺单纯化疗，研究发现在总体人群或60-70岁之间的人群中，两种放疗方式生存率无差异，但对于＞70岁的患者，大分割放疗显示出更高的生存率（HR 0.59，P<0.02）。

两项RCT评估替莫唑胺单药化疗作为放疗的替代治疗在高龄胶质母细胞瘤患者中的疗效。北欧研究证实替莫唑胺化疗同常规分割放疗相比可提高生存率，但同大分割放疗相比，无生存差异。一项III期非劣效研究NOA-08，随机分配＞65岁且KPS＞50的患者接受常规分割放疗或替莫唑胺单纯化疗，研究者得出替莫唑胺单纯化疗非劣效于常规分割放疗的结论。两项研究均显示替莫唑胺组副反应发生率更高，尤其是恶心、呕吐、血液学毒性。

北欧以及NOA-08研究中，亚组分析提示接受替莫唑胺患者生存获益与MGMT启动子甲基化相关。在NOA-08研究中，MGMT启动子非甲基化的患者的无事件生存率在替莫唑胺化疗组要低于单纯放疗组。一项非随机II期临床研究（ANOCEF）评估≥70岁且KPS＜70的患者接受单纯替莫唑胺化疗，提示33%的功能状态改善与替莫唑胺相关。 

没有RCT探究替莫唑胺联合常规分割放疗在年龄＞70岁的患者中的疗效。该类人群的非随机临床数据提示大分割放疗联合替莫唑胺安全有效，例如，一项II期多中心研究对≥70岁且KPS＞50的患者采用替莫唑胺联合放疗（40Gy/15fx），中位生存期12.4个月，并且生活质量稳定甚至改善。MGMT甲基化状态为最显著的预后因素。

目前还缺乏高质量研究评估放疗在体力状态差的患者的疗效。从临床实践的角度考虑，该类患者的预后欠佳，较优的治疗方法包括大分割放疗、替莫唑胺单药化疗或最佳支持治疗。

关键问题3：胶质母细胞瘤行根治性外照射时理想的靶区范围是什么？关键问题3A：部分脑照射的依据

胶质母细胞瘤浸润性生长，这个理解部分来源于扩大切除后仍复发的病例，因此最初利用放疗技术治疗该类病变时，放疗范围包括全脑。在过去几十年中，治疗方式向针对高危区域的部分脑放疗演变，关于失败模式的研究显示大约80-90%病例的复发部位位于原发肿瘤周围2cm以内。前瞻性RCT研究也支持部分脑放疗的效果。脑肿瘤协作组8001研究对患者随机分配，分别接受全脑放疗60.25Gy或全脑放疗40.3Gy再局部推量17.2Gy，发现缩野放疗并不影响生存率。一项小RCT研究发现全脑放疗同部分脑放疗相比，没有生存差异，但部分脑放疗组PS更优。

关键问题3B：靶区设计

靶区设计存在多样性。在北美协作组通常分两段放疗计划治疗患者，第一阶段照射水肿区（MRI T2/FLAIR相上高信号区域）、术腔和大体残留肿瘤（T1增强信号区），第二段针对术腔和残留肿瘤推量，由于T2高信号有时反映肿瘤浸润，因此T2高信号区域涵盖在靶区内。然而，一些机构采用2段放疗模式仅照射切除术腔和大体肿瘤，不针对性照射水肿区域，这类方式的失败模式与照射水肿区的方式相似。EORTC采用一段放疗方法，把增强肿瘤信号区域、术腔和较宽的外扩边界作为全疗程放疗的靶区，而不针对水肿区照射。在北美协作组中，CTV边界大小不一，但美国脑肿瘤协会采用的靶区体积最小。

在有关放疗及同步替莫唑胺化疗的患者失败模式的靶区定义相关数据中，放疗计划是以现代MRI影像为基础的。对前瞻性合作组的试验和单中心回顾性研究进行二级分析发现，几乎所有研究证实≥80-90%的复发发生在高剂量区。不论靶区设计如何，中心性复发仍然占绝对优势。美国脑肿瘤协会的一些机构发表的评估小CTV边界的回顾性研究结果，显示小至5mm的边界并未增加边缘复发风险，其中大部分研究包含3-5mm额外的PTV边界。

关键问题3C：更小靶区的潜在意义

减小靶区体积可能减少正常脑组织受照剂量，但其临床意义尚未被深入研究。EORTC 22844研究对低级别胶质瘤患者进行随机分组，分别接受45Gy或59.4Gy脑部放疗，该研究发现高剂量放疗导致功能水平的下降。一项II期临床研究显示保护海马的全脑调强放疗同传统的全脑放疗相比，前者记忆力下降发生率更低。由于胶质母细胞瘤患者人群中，有关海马保护的数据缺乏，专家组不推荐对该类患者在制定计划时为了保护海马区而牺牲靶区覆盖。

关键问题4：对标准一线治疗后复发患者，再程放疗的作用是什么？

复发性胶质母细胞瘤患者的预后因素

当肿瘤复发，治疗选择包括支持治疗、再次手术、再程放疗、全身化疗以及综合治疗。恰当的治疗策略部分依赖于患者预后，体力状态（KPS≥70）是被证实的最稳定的预后因素，与挽救治疗后的生存改善相关。年轻患者是第二个被多次报告的阳性预后因素。小肿瘤直径、肿瘤位于非功能区、复发距离初始治疗间期长、无激素依赖等因素同延长生存相关，但相关性较前两者稍弱。

局部再程放疗

立体定向放射外科（SRS）和大分割立体定向放疗

由于大部分复发位于之前照射的脑部，大边界的再程放疗可能带来更大毒性，因而常采用SRS或短程大分割立体定向放疗（HFSRT）来进行局部小体积再程放疗。RTOG9005（一项I期研究）证实SRS并发症发生率尚可接受。

同化疗相比，SRS和HFSRT似乎提供了富有前景的治疗结果，再程放疗将中位生存期由8个月提高到12个月。然而，相关研究几乎均为回顾性研究，患者的选择性偏倚是需要考虑的严重问题，因为只有当复发病灶很小且离散时，SRS或HFSRT才是该类该类患者的合理选择，这些研究中没有纳入弥漫性复发病例，而这些病例可能与更差的预后相关。

挽救性再程放疗可以导致放射性脑坏死。一些早期的SRS研究报告远期并发症发生率较高，且需要再次手术治疗（20-40%）。HFSRT可能比SRS并发症发生风险更低，虽然缺乏有效的随机对照研究。

近距离治疗

有研究对近距离放疗用于胶质母细胞瘤的治疗进行了评估。回顾性研究发现该方法用于复发性患者能将中位生存时间由8个月提高到15个月，伴随一定的放射性脑坏死风险。有效的证据来自于非对照研究并且存在选择性偏倚。

放疗剂量和靶区

对于胶质母细胞瘤患者，存在多种剂量分割方式和靶区设计。

再程放疗联合全身治疗

一些研究探究挽救性SRS或HFSRT联合贝伐珠单抗的疗效，两项前瞻性非随机性研究报道未出现放射性脑坏死，3级毒性发生率在其中1项研究为3/25，另一项研究为1/15。两项研究中，SRS治疗后的中位生存期分别为12.5个月和14.4个月。回顾性研究报道放射性脑坏死发生率为5%-9%，中位生存期为7-18个月。需要注意的是，这些研究为非随机研究，并且存在选择性偏倚。

附录：推荐等级和共识方法

指南描述	证据级别	指南描述一致度（%）	推荐强度
KQ1 活检/切除术后的胶质母细胞瘤患者的放疗指征以及全身化疗如何影响其疗效？
A 对于初诊的活检/切除术后胶质母细胞瘤患者，与化疗或最佳支持治疗相比，分次放疗提高总生存率。特殊个体的放疗适应症可能依赖于患者特征如PS评分	高	100	强
B 在分次基础上增加同步及辅助替莫唑胺化疗同单纯分次放疗相比，提高总生存率及无进展生存率，早期副反应发生率低且不重，同时不降低生活质量。指南推荐分次放疗联合同步及辅助替莫唑胺化疗作为70岁以下初诊的胶质母细胞瘤活检/切除术后患者的标准治疗。	高	100	强
C 标准治疗基础上增加贝伐珠单抗未能提高新诊断胶质母细胞瘤患者的总生存率，且与早期不良反应增加有关	高	100	强
联合贝伐珠单抗可能延长无进展生存率。	中
对于初诊的胶质母细胞瘤术后患者，专家小组并不推荐在临床试验之外的临床实践中联合使用贝伐珠单抗。
D 常规放疗±替莫唑胺基础上增加其他全身治疗的作用仍不清楚，需要进一步研究。		100	强
KQ2 对于活检/切除术后的胶质母细胞瘤患者，最优的外照射剂量-分割模式是什么？治疗方式是否会因治疗前特点（比如年龄或体力状态评分）而不同？
A ＜70岁的且KPS≥60的患者，最优剂量-分割方式是60Gy，2Gy/fx，治疗时间为6周。	高	93	强
其他剂量-分割方式已有研究但未发现明确获益。针对重要器官（脑干、视神经、视交叉）需要注意限制受照剂量。
B 高龄及体力状况差与生存率下降相关。	中	100	强
预后因素应该用来指导个体的推荐治疗方案。
C ≥70岁且KPS≥50的患者，专家小组推荐术后放疗，因为放疗较最佳支持治疗能提高生存率且不影响生活质量。	高	100	强
对该类患者还没有RCT研究显示同步及辅助替莫唑胺的疗效，但可对筛选的病例进行联合替莫唑胺治疗。	低
D 对于高龄患者，没有证据证实常规分割（60Gy/30fx）相对于大分割（40Gy/15fx）更有效。	高	100	强
同常规分割相比，大分割放疗与更好的生存率及更少皮质激素依赖相关。	中
E 考虑到没有证据证实常规分割的优势，专家小组推荐对高龄且体力状态良好的患者进行大分割放疗。	高	100	强
对于MGMT启动子甲基化的高龄患者而言，替莫唑胺单药化疗是另一个有效的选择。	高
专家小组不推荐MGMT启动子非甲基化的患者一线单药替莫唑胺化疗。	中
同放疗相比，替莫唑胺治疗副反应发生率更高，特别是血液学毒性、恶心、呕吐方面。	中
F 对于高龄且体力状态好的患者，在大分割放疗基础上增加同步和辅助替莫唑胺化疗似乎安全有效且不影响生活质量。	低	100	强
对这类患者，专家小组推荐替莫唑胺同步及辅助化疗。
联合替莫唑胺的大分割放化疗可能对MGMT启动子甲基化的患者特别有效。	低
G 对于体力状态差的患者，合理的治疗选择包括单纯大分割放疗、单纯替莫唑胺化疗、最佳支持治疗。	低	100	强
KQ3 胶质母细胞瘤根治性外照射的理想靶区范围是什么？
A 尽管胶质母细胞瘤病灶通常被认为弥漫性浸润，但是部分脑放疗同全脑放疗相比，生存率并无下降。专家小组支持部分脑放疗作为胶质母细胞瘤的标准治疗规范。	高	100	强
B 许多靶区定义的策略产生相似的结果。	低	93	强
在疾病进展模式中，局部失败风险高，而远处或孤立边缘失败风险较低。	中
可接受的治疗策略包括但不限于如下：
1．二阶段计划：（1）初始靶区包括水肿区（MRI中T2序列或FLAIR序列上的高信号区）以及大体残留区域及术腔；（2）推量靶区包括大体残留灶/术腔，目前存可接受的不同CTV边界。
2．一阶段计划：单一靶区包括大体残留肿瘤/术腔+大边界，不特异性包括水肿区域。
C 减少靶区体积可以降低周围正常脑组织的受量，正常脑组织受照剂量的降低应该可以减轻晚期毒性，但仍需验证。	低	93	弱
KQ4 再程放疗在一线标准治疗后复发的胶质母细胞瘤患者中的作用是什么？
对于年轻且体力状态好的患者，局部再程放疗（立体定向放射外科、大分割立体定向放疗、近距离放疗）同最佳支持治疗或化疗相比，可能改善结局。	低	93	弱
在判断再程放疗的安全性时，肿瘤大小及部位应考虑在内。	低

原始文献来源：Cabrera AR, Kirkpatrick JP, Fiveash JB, etal. Radiation therapy for glioblastoma: executive summary of an AmericanSociety for Radiation Oncology Evidence-based Clinical Practice Guideline.Pract Radiat Oncol, 2016,6(4):217-225

信息来源：广西人民医院放疗科    编译：吴友军，审校：陆合明

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