[简讯]Theranostics:中南大学陶永光课题组揭示染色质修饰促脑胶质瘤新机制

点击上面的“神外前沿”可以订阅

据生物帮网站报道，近日，国际生命及医学科学领域的权威学术期刊《Theranostics》杂志上在线发表了中南大学基础医学院肿瘤研究所陶永光教授课题组与湘雅医院病理科周建华教授、肖德胜医师合作的题为《关于染色质重塑蛋白LSH在脑胶质瘤中的作用机制》(Chromatin Remodeling Factor LSH is Upregulated by the LRP6-GSK3β-E2F1 Axis Linking Reversely with Survival in Gliomas)研究论文。

陶教授团队此次的研究结果揭示了在星型细胞瘤的一到三级、 胶质母细胞瘤四级，LSH的蛋白表达量增高并与该肿瘤的进展以及患者的预后不良成明显的正相关，异位表达的LSH与肿瘤形成成正相关。这是该课题组继今年年初在Cancer Research发表了研究性论文之后的又一力作。

染色质免疫共沉淀(ChIP)分析表明，转录因子E2F1被招募到LSH的启动子区，减少LSH表达，从而细胞生长减慢。此外，糖原合成酶激酶-3(GSK-3β)可与E2F1结合，在预后不良的星型胶质瘤和胶质母细胞瘤中高表达。GSK-3β的干扰可增强E2F1与LSH启动子区的结合，反之GSK-3β的过表达，使LSH增加表达。脂蛋白受体相关蛋白6(LRP6)是GSK3β信号通路的上游调节因子，在神经胶质瘤中高表达。被干扰的LRP6使LSH招募E2F1的减少而使LSH表达量降低，导致肿瘤细胞生长减慢。总之，这项研究揭示了染色质重塑因子上调促胶质瘤的机制。LSH的表达量与LPR6 / GSK3β/ E2F1轴的活化是与脑胶质瘤恶性程度相关的新机制。

陶永光

中南大学升华学者特聘教授，博士生导师，湖南省学术带头人培养对象，研究方向为染色质修饰致瘤的机制。2014年被聘为国家自然科学基金委员会医学部二审专家，中国病理生理学会肿瘤专业青年专业委员会副主任委员, 中国抗癌协会病因专业委员会委员，中南大学肿瘤研究所副所长。

本课题立足国际研究进展前沿，以代谢重编程、肿瘤干细胞和炎症与微环境等为切入点，围绕以染色质修饰致瘤机理进行深入的研究，剖析染色质修饰蛋白LSH致瘤的染色质修饰机制。从基因表达调控、转录因子、信号转导、迁移与转移和放射敏感性等多角度，在分子、细胞、模式动物和人等多个层次进行重要基因的功能及其机制研究，同时建立这些疾病的动物模型用于肿瘤预防与药物筛选，为预防和治疗人类癌症提供诊断/预后的分子标志物以及治疗靶标。目前分为三个研究内容：

1.染色质修饰蛋白LSH与肿瘤 LSH为一种与DNA甲基化密切相关的染色质重塑蛋白。我们发现LSH不仅参与全基因组水平的CpG甲基化和非CpG甲基化调控，而且可介导肿瘤抑制基因及多梳蛋白复合物靶基因介导师的Stalled Pol II。EBV病毒感染、DNA甲基化和LSH等可促进Pol II stalling的形成，而DNA去甲基化和放射均可诱导Stalled Pol II 的释放，并影响肿瘤代谢重编程。我们还发现EBV与宿主基因的表观遗传整合调控在肿瘤放射抵抗中的重要作用。我们将结合LSH转基因鼠和疾病动物模型，解析EBV引起的染色质修饰、DNA损伤修复及代谢重编程等重要的分子事件，为癌前病变提供化学干预的可行性是我们主要的研究方向。

2.信号分子IKKα与肿瘤IKKα是转录因子NFκB信号通路的关键激酶，我们发现IKKα通过与NPM相互作用后影响中心体的复制，从而影响基因组稳定性。我们还发现IKKα可定位于细胞核内发挥其染色质修饰的作用。通过对基因表达调控的时空性和双向基因表达的研究，确定了转因子对靶基因的时空调控新机制。我们将结合转基因鼠和疾病动物模型，研究炎症反应与DNA损伤修复之间的整合机制，从而拓展信号分子在肿瘤中的角色。

 3.长链非编码RNAs与肿瘤作为染色质修饰的重要内容，长链非编码RNA通过改变染色质结构来调节基因表达水平，在肿瘤的发生发展过程中起重要作用。我们初步探讨了LSH与HOTAIR之间染色质整合在肺癌中的作用。通过形成自主知识产权的长链非编码RNAs，我们将探索长链非编码RNA与LSH ，IKKα等染色质修饰因子之间整合新机制，从而为肿瘤预防和治疗提供新的依据。

- The End -

回复神经外科专家姓名，可查询以往专访及就医渠道

神外前沿：神经外科医学情报与就医平台  

转载请注明出处；就医、内容、会议等合作请点击阅读原文；值班QQ2231686562