[观点]华山医院毛颖:分子靶向治疗胶质瘤是未来可能的突破方向

点击上面的“神外前沿”可以订阅

神外前沿讯，近日，科学技术文献出版社出版了《胶质瘤毛颖2016观点》一书并授权《神外前沿》转载其部分内容。

本书从胶质瘤的流行病学研究入手，通过分子病理学、基因组学、神经外科新技术(术中磁共振、导航等)应用、脑功能保护等角度全面解析胶质瘤目前基础研究和临床治疗的最新成果。

以下是《胶质瘤毛颖2016观点》一书部分章节摘编之一：《毛颖:分子靶向治疗胶质瘤是未来可能的突破方向》

血管生成是GBM（胶质母细胞瘤）的重要病理标志，多年来一直是神经肿瘤界的重要研究目标。血管生成由一系列促血管生成及抗血管生成因子组成的复杂网络来调控，其中被认为最重要的是VEGF及其受体VEGFR。

在此理论基础上，贝伐单抗作为第一个抗血管生成药物开始应用于GBM的治疗。贝伐单抗是一种人重组单克隆抗体，可以与所有VEGF亚型结合，导致肿瘤血供减少，抑制肿瘤生长。先前的研究已证实贝伐单抗在结直肠癌、肺癌、乳腺癌及肾癌中具有改善预后的效果，且在临床前期异种移植模型上被证实可以抑制人GBM生长。

美国FDA已批准贝伐单抗应用于复发GBM，然而并没有随机临床研究证实贝伐单抗具有延长生存期的作用。有研究已证明，贝伐单抗联合口服烷化剂洛莫司汀相比各自单药治疗对复发GBM患者具有更显著的延长生存期的作用。

此外，已有II期临床试验表明，贝伐单抗联合伊立替康可以使复发GBM患者的缓解率达到60%，6个月无进展生存期（PFS-6）达到38%～46%。另一个大型II期临床试验则对照比较了贝伐单抗联合伊立替康与贝伐单抗单药治疗复发GBM的疗效，其缓解率分别为38%和28%，PFS-6分别为50%和42%。

然而，在随后针对初发GBM患者的III期临床试验中，贝伐单抗并未取得理想的疗效。RTOG0825试验针对初发GBM患者进行贝伐单抗（或安慰剂）联合TMZ标准同步放化疗方案的对照研究，结果显示，贝伐单抗试验组与安慰剂对照组的OS相似；贝伐单抗试验组较对照组具有较长的PFS，但未达到预计的统计学差异。

随着分子标志物在胶质瘤诊治中的作用越来越重要，不同分子标志物是否对某种化疗存在特异的疗效预测作用变得非常有研究价值，如MGMT提示TMZ化疗的敏感性。而针对IDH/TERT突变对化疗疗效的预测研究则较少。上述基于IDH/TERT四分型的疗效预测研究主要针对传统化疗方案（如顺铂+TMZ，或联合ACNU类药物），对抗血管生成药物贝伐单抗并没有涉及。

然而，从临床上对胶质瘤患者的治疗中我们发现，部分患者在传统化疗方案治疗失败后，对贝伐单抗挽救治疗反而表现出了一定的疗效。以下为一例临床典型病例。

该患者罹患巨细胞GBM，分型为IDH wt/TERTp wt，经过3个疗程的顺铂+隔周TMZ化疗后显示疾病进展，而在贝伐单抗+ACNU治疗一个疗程后即显示影像学部分缓解，见图10。

因此，我们正逐步研究IDH/TERT四分型对贝伐单抗治疗胶质瘤（尤其是复发GBM）是否存在疗效预测作用，并希望通过多种影像学手段对疗效进行更详细的评价。

除了贝伐单抗，还有许多靶向VEGF的药物正在研究。西地尼布是一种口服VEGF抑制剂。在一个II期单中心临床试验中显示出了一定作用。然而III期临床试验中，无论是单药还是联合洛莫司汀，都没有显示出延长PFS的作用。其他药物如VEGF Trap，Enzastaurin等均尚未显示出显著的作用。

而在针对表皮生长因子受体（EGFR）的靶向药物研究中，厄洛替尼和吉非替尼在复发GBM中的效果甚微。不可逆EGFR抑制剂如阿法替尼在复发GBM的治疗中也没有显示出足够的有效性。目前正在研究的有一种二代EGFR抑制剂——Dacomitinib，NCT01112527。其他靶向药物还包括哺乳动物雷帕霉素靶向抑制剂西罗莫司和法呢酰基转移酶抑制剂Tipifarnib，其在复发GBM治疗中显示出了微小的作用。

综上所述，尽管弥漫性胶质瘤仍然被认为是一种不可治愈的疾病，且GBM具有非常差的预后，但是目前的分子病理研究、高通量基因测序、多种化疗/靶向药物的选择等各方面的进步都在为将来的成功添砖加瓦，我们认为，综合治疗以及个体化方案将会在胶质瘤的治疗中占据至关重要的地位。

购买《胶质瘤毛颖2016观点》请长按或扫描上图二维码，本书是《中国医学临床百家》丛书之一，该系列丛书的神经外科部分，将由科学技术文献出版社与《神外前沿》共同策划选题。

相关报道：

作者简介：毛颖，医学博士，师从周良辅院士，复旦大学附属华山医院神经外科教授、主任医师，教育部特聘长江学者，现任复旦大学附属华山医院副院长，华山医院神经外科常务副主任。曾于日本大阪市立大学医学部及美国哈佛大学麻省总医院研修脑血管病和颅底外科的临床诊治，并于美国密歇根大学Crosby实验室进行脑缺血的博士后研究。    

- The End -

回复神经外科专家姓名，可查询以往专访及就医渠道

神外前沿：神经外科医学情报与就医平台  

转载请注明出处；就医、内容、会议等合作请点击阅读原文；值班QQ2231686562