[前沿]中国人群低级别胶质瘤预后的新标志物发现 《新英格兰医学》杂志发表

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神外前沿讯，一项新研究表明，TP53基因或H3.3组蛋白中的突变可能作为生物标志物，帮助分类一些中国的低级别（lower-grade ）胶质瘤病例，这些病例缺乏其他已知的分子标志物。

在《新英格兰医学杂志》的通信栏目中，来自香港中文大学和复旦大学的研究人员报道，他们研究了超过450名II级或III级弥漫性胶质瘤患者的肿瘤样本。结果发现，在17.4%的所谓“三阴性低级别胶质瘤”（即三种已知的胶质瘤生物标志物是阴性的）中，出现了TP53突变或组蛋白H3.3-K27M突变的过度表达。

该研究小组注意到，中国人群中的这两种突变似乎都预示生存时间较短，这表明根据这些突变来指导或设计三阴性低级别胶质瘤患者的治疗，可能是有益的。

香港中文大学解剖和细胞病理系主任Ho-KeungNg等作者写道，“TP53和H3.3-K27M突变在三阴性亚组中的预后意义表明，需要检查这些生物标志物以进行更精确的预后预测，并且在将来可把患者分为更具侵袭性亚组或潜在亚组，以进行特异性治疗。”

TP53和H3.3-K27M突变可作为三阴性低级别胶质瘤的预后标志物

之前的低级别胶质瘤研究已经确定了五个分子亚型，其特征是染色体1p/19q共缺失，影响端粒酶编码基因TERT的突变，或IDH基因突变。

在这项分析中，Ng等人专注于没有发生任何这些改变的低级别胶质瘤病例。他们在459名成年低级别胶质瘤患者中鉴定出超过30%的患者有所有上述三种生物标志物。另外，28.1%具有IDH突变，约6%具有TERT突变，超过9%的肿瘤具有影响IDH和TERT的突变。

尽管检测到这些和其他的遗传改变，但在分析的低级别胶质瘤病例中，有17.4%是染色体1p/19q共缺失、TERT启动子突变或IDH突变的三阴性，这个比例比其他人群中的更大。

研究人员对来自21个具有足够组织的三阴性病例（其中20个病例具有相对应的生存信息）的样品进行TP53靶向测序，结果在43%的肿瘤中鉴定出了TP53突变，尤其是在那些总生存时间更短的患者中。

该研究小组还发现，4个具有H3.3-K27M突变的三阴性低级别胶质瘤病例的生存时间缩短。这4个具有H3.3-K27M突变的三阴性低级别胶质瘤也出现了TP53突变，这些TP53突变几乎发生在相同的突变热点上。

作者指出，“之前大型中国低级别胶质瘤队列研究的主要分组依据是染色体1p/19q共缺失、IDH和TERT突变，我们的这项临床病理学研究扩展了低级别胶质瘤的分类，而且中国人群三阴性胶质瘤的发病率高于白种人。”

参考文献：TP53 and Histone H3.3 Mutations in Triple-Negative Lower-Grade Gliomas. N Engl J Med 2016; DOI:10.1056/NEJMc1610144

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背景资料：

TP53：tumor protein p53

为肿瘤抑制蛋白也称为p53蛋白或p53肿瘤蛋白,属于最早发现的肿瘤抑制基因（或抑癌基因）之一.p53蛋白能调节细胞周期和避免细胞癌变发生.其角色为保持基因组的稳定性,避免突变发生。

 2008年《中国神经肿瘤杂志》发表文章《TP53突变与胶质瘤恶性进展》作者岳伟英，俞苏寰，李志强，赵世光，陈忠平。研究了TP53蛋白质分子的表达与胶质瘤恶性进展之间的关系。结果显示：复发恶性进展组TP53高于无复发组和无进展组（P〈0．05）；TP53无进展组与无复发组之间差异无统计学意义。基因测序共在6例组织中发现7个（共4类）突变，其中1例同时存在2个突变。所有突变者都是恶性进展组病例。结论：TP53突变／蛋白质分子过表达可能是Ⅱ级星形胶质细胞瘤复发恶性进展的预示指标。

组蛋白变体H3.3

是常规组蛋白H3的一种变体。H3.3在蛋白质一级结构上与经典组蛋白H3（H3.2和H3.1）高度相似，仅有4个和5个氨基酸残基不同。但有趣的是，一些新研究证据表明H3.3在基因转录调控和细胞发育分化过程中表现出不同于常规组蛋白H3的功能。在哺乳动物中编码H3.3的H3F3A和H3F3B基因突变，被发现与一些儿童及青年人肿瘤，例如小儿高级别脑胶质瘤、软骨母细胞瘤和骨巨细胞瘤有关联。但目前对于这些组蛋白突变的致癌机制总的来说还不是很清楚。

近期国内外的一些研究团体已开始针对H3.3突变的抑癌机制展开研究。一些研究结果证实，在细胞培养物模型以及原代肿瘤中，H3.3K27M不仅可以影响突变组蛋白尾的甲基化潜能，还可以影响H3K27me3的整体甲基化。近期发表在Science杂志上的一项果蝇研究发现，H3.3K27M异位表达在表型上模拟了PRC2突变，降低了H3K27me3整体甲基化水平，进一步支持了上述研究发现。而在另 51 28917 51 14941 0 0 1350 0 0:00:21 0:00:11 0:00:10 2612 51 28917 51 14941 0 0 1278 0 0:00:22 0:00:11 0:00:11 2784 51 28917 51 14941 0 0 1192 0 0:00:24 0:00:12 0:00:12 2867 51 28917 51 14941 0 0 1104 0 0:00:26 0:00:13 0:00:13 3029 51 28917 51 14941 0 0 1028 0 0:00:28 0:00:14 0:00:14 2834篇发表于Science杂志上的研究论文中，Lewis等证实H3.3K36M引起了H3K36me3整体水平下降。这些令人兴奋的研究发现表明了，H3.3突变有可能通过改变局部或整体的组蛋白甲基化模式，重塑表观基因组来发挥了致癌驱动因子作用。

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