[研究]应用贝伐珠单抗治疗高级别胶质瘤的研究进展/ 颜成睿 张梦雨 马文斌

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本文来源：中华神经外科杂志2016年1月第32卷第1期

作者：颜成睿 张梦雨 马文斌 中国医学科学院，北京协和医学院，北京协和医院神经外科

中华神经外科杂志2016年1月第32卷第1期发表了 中国医学科学院，北京协和医学院，北京协和医院神经外科 颜成睿 张梦雨 马文斌的文章《应用贝伐珠单抗治疗高级别胶质瘤的研究进展》，以下是文章全文。

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高级别胶质瘤是一种恶性程度高、易复发、预后差的肿瘤，手术合并术后放、化疗效果不能令人满意。以血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）为靶点的贝伐珠单抗具有抑制血管生长的功能，已经被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于复发性高级别胶质瘤的治疗。

然而，对于贝伐珠单抗与其他药物及治疗方式的联合应用在首次治疗高级别胶质瘤中是否有效，以及是否存在增加肿瘤侵袭性的不良反应等诸多问题，目前依然众说纷纭。本文将就以上问题做一综述。胶质瘤为起源于神经胶质细胞的肿瘤，是最常见的颅内肿瘤。根据国内报道，胶质瘤占颅内肿瘤35.26%～60.96%（平均44.09%）。WHO将胶质瘤分为I～IV级，其中I、II级为低级别胶质瘤；III、IV级为高级别胶质瘤，也称为恶性胶质瘤，约占胶质瘤的76%。

目前，较为公认的恶性胶质瘤的标准治疗方案为保证安全的前提下最大程度地手术切除肿瘤，术后替莫唑胺（temozolomide，TMZ）联合同步放疗，继之以TMZ辅助化疗（Stupp方案）。然而，对于胶质母细胞瘤而言，采用Stupp方案治疗后的中位生存时问也仅有12～15个月，平均复发时间为7个月，复发后生存时间为6～7个月。由此可见，目前该标准治疗方案对于恶性胶质瘤的疗效不能令人满意，因此，寻找新的治疗方法以进一步提高疗效也就成为了关注的焦点。

随着研究的不断深入，分子靶向治疗越来越受到国内外学者的青睐，而其中以血管内皮生长因子为靶点的贝伐珠单抗与其代表的抗血管治疗开始逐渐进入人们的视线。

  1.VEGF与贝伐珠单抗  

VEGF是一种与内皮细胞有高亲和力的糖蛋白，分为VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E等几种亚型，它们能与血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）如VEGFRl、VEGFR2、VEGFR3特异性结合，从而发挥其促血管生长、改变血管通透性等多种生理功能，其中VEGF-A的促血管生长活性最强。

早在20世纪70年代，血管与肿瘤之间的关系就已经被公认。肿瘤在无血管期只能依靠邻近组织血管获取营养与氧气，肿瘤处于休眠状态；而一旦肿瘤某处血管生成，则肿瘤快速生长，同时开始播散和转移。故此，通过拮抗VEGF，尤其是VEGF-A，来达到抑制肿瘤血管生长的目的，也就成为了目前研究的一个方向。贝伐珠单抗即为这种思路的产物。贝伐珠单抗是一种重组人源性IgG1单克隆抗体，由93%人源抗体的结构区和7%可结合VEGF的鼠源性单克隆抗体的互补决定区组成，能够特异性地与VEGF，尤其是VEGF-A相结合，抑制VEGF与VEGFR的结合，并阻断VEGFR介导的下游信号转导通路，从而抑制其生物学活性。

总体而言，贝伐珠单抗对于肿瘤的抑制作用，体现在以下三个方面：（1）贝伐珠单抗可以使肿瘤的血管退化，使肿瘤的体积缩小；（2）贝伐珠单抗可以使形态紊乱、管壁通透性高的肿瘤血管趋向正常化，使化疗药物不致渗入组织中，而是能够更加有效地进入肿瘤内部，从而增强肿瘤细胞对于化疗药物的敏感性；（3）抑制与肿瘤相关的血管新生与再生，而对正常组织血管无明显影响。

如前所述，贝伐珠单抗2009年被美国FDA批准用于复发性高级别胶质瘤的治疗，而根据2013年国际联合癌症网络（NCCN）指南，贝伐珠单抗已经成为复发性高级别胶质瘤系统化疗的首选药物。

 2、贝伐珠单抗在复发性高级别胶质瘤中的应用

继美国FDA肯定了贝伐珠单抗在复发性高级别胶质瘤的治疗作用后，对于贝伐珠单抗在胶质瘤方面的研究就持续不断，其积极作用也得到了越来越多的证实。Kreisl等对31例复发性间变性胶质瘤（WHO llI级）进行了II期临床研究，发现仅以贝伐珠单抗治疗的患者其中位总生存期（overall survival，OS）为12个月，中位疾病无进展生存期（progress-free survival，PFS）为2.93个月。

Nagane等对29例复发性胶质母细胞瘤（WHO IV级）患者进行了类似的研究。其6个月无进展生存率为33.9%，中位PFS为3.3个月；1年生存率为34.5%，中位OS为10.5个月。Wong等对2005～2009年15项关于贝伐珠单抗治疗复发性胶质母细胞瘤的研究进行了，Meta分析，548例患者应用贝伐珠单抗治疗后，其中位OS为9.3个月，中位PFS为6.1个月；6个月无进展生存率为45%，6个月总生存率为76%。2008年Lambom等报道，采用常规放、化疗治疗159例复发性间变性胶质瘤患者后，其中位OS为9.75个月，6个月无进展生存率为28%；而应用该方案治疗437例复发性胶质母细胞瘤患者，其中位OS为7.5个月，6个月无进展生存率为16%。Wick等应用罗莫司丁与enzastaurin治疗复发性胶质母细胞瘤，其中位PFS分别为1.6个月与1.5个月，OS分别为7.1个月与6.6个月。

由此可见，应用标准放、化疗后复发胶质母细胞瘤患者的OS为6～7个月，复发间变性胶质瘤患者的OS为9～10个月；应用贝伐珠单抗后，复发胶质母细胞瘤延长到了9～10个月，复发间变性胶质瘤延长到12个月。两种复发胶质瘤的PFS分别由2.25、1.50个月延长到3.30、2.93个月。关于贝伐珠单抗与其他药物联合应用的研究亦有多项报道。Desjardins等进行了贝伐珠单抗与经典化疗药物TMZ的联合应用研究，32例复发性胶质母细胞瘤患者的中位PFS为3.95个月，中位OS为9.25个月；6个月无进展生存率为18.8%，6个月总生存率为62.5%，1年总生存率为31.3%。Gil等关于贝伐珠单抗与伊立替康联合治疗的研究发现，间变性胶质瘤患者的中位OS为11.2个月，PFS为4.6个月；而胶质母细胞瘤的中位OS为8.8个月，PFS为5.1个月。

据此，联合用药相比于标准的放、化疗方案是更加有效的。然而，与贝伐珠单抗单药使用相比，联合用药是否有优势呢?Zhang等的一项Meta分析发现，贝伐珠单抗单药的中位OS为8.63个月，6个月无进展生存率为38.8%；而联合用药组则是分别为8.91个月与48.3%，这表明与伊立替康的联合用药对OS的延长并没有明显作用，而仅延长了疾病进展的时间。其他一些化疗药物的应用则表现出更好的疗效。Taal等应用贝伐珠单抗与洛莫司汀治疗复发性胶质母细胞瘤，贝伐珠单抗单用的9个月生存率为43%，洛莫司汀单用为38%，而两药联用则为59%，这说明洛莫司汀的联合应用值得期待，可进行进一步的临床研究。

Sathorusumetee等对于贝伐珠单抗与厄洛替尼联合应用的研究也表现出不错的结果。对于间变性胶质瘤，应用该方案后，6个月无进展生存率为44%，PFS为17.75个月；对于胶质母细胞瘤，6个月无进展生存率为28%，PFS为10.5个月。而Reardon等对于贝伐珠单抗与依托泊苷的类似研究则显示，对于间变性胶质瘤，其6个月无进展生存率为40.6%，PFS为15.78个月；对于胶质母细胞瘤，其6个月无进展生存率为44.4%，PFS为11.1个月。

可见，贝伐珠单抗联合厄洛替尼或依托泊苷的疗效均较贝伐珠单抗单药明显，然而与厄洛替尼联合应用费用昂贵，与依托泊苷的联用较单药会增加药物毒性。此外，这两项临床研究均未设定对照组，且样本量较小（分别为57例与59例），故其结果的可靠性有待进一步证实。

  3.贝伐珠单抗在初次诊治的高级别胶质瘤中的应用     

既然贝伐珠单抗对于复发性高级别胶质瘤有明显疗效，那么初次诊治的高级别胶质瘤是否也可以尝试应用它呢?Lai等对70例初次诊断的胶质母细胞瘤患者进行贝伐珠单抗与标准放、化疗的联合治疗，得到的中位OS为19.6个月，中位PFS为13.6个月。

一项加利福尼亚大学进行的胶质母细胞瘤标准放化疗的研究显示，中位OS为21.1个月，中位PFS为7.6个月：而在欧洲癌症研究与治疗组织（European Organisation for Research and Treatment of Cancer，EORTC）类似的标准放、化疗治疗胶质母细胞瘤的研究中，中位OS为14.6个月，中位PFS为6.9个月。

由此可见，贝伐珠单抗对于初次诊断的胶质母细胞瘤OS的延长并无益处，但是PFS可以得到明显延长。同时研究发现，在同样应用了贝伐珠单抗与标准放、化疗方案的患者中，O6-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶（O6-methylguanine-DNA methyltransferase，MGMT）启动子甲基化的患者的中位PFS为24.7个月，OS为17.5个月；而非甲基化的患者的中位PFS为15.9个月，OS为10.5个月，这表明对于TMZ反应不敏感的MGMT非甲基化患者，贝伐珠单抗的疗效有限。

Chinot等的随机双盲试验也得到了类似的结果。在该研究中，458例初次诊断的胶质母细胞瘤患者应用贝伐珠单抗与标准放、化疗治疗，而463例患者则仅采用标准的治疗方案。联用贝伐珠单抗的实验组的中位OS为16.8个月，中位PFS为10.6个月；而对照组中位OS为16.7个月，中位PFS为6.2个月，与上面的研究结论类似。但在该研究中发现，MGMT甲基化组与非甲基化组在结果上无明显差异。此外，研究表明，联合应用贝伐珠单抗的患者药物的不良反应明显高于非联合组，而长期应用贝伐珠单抗不仅患者的生活质量会下降，其神经认知功能亦受损。

综上所述，贝伐珠单抗在初次诊治的高级别胶质瘤中的应用尚不乐观，仅有PFS方面的改善，而生存期、生活质量、神经认知功能方面都不能令入满意。关于MGMT对于贝伐珠单抗的影响亦有争议，值得进一步研究。

  4、贝伐珠单抗在初次诊治的高级别胶质瘤中的应用     

尽管贝伐珠单抗在临床治疗中的作用得到了证实，但是随着研究的不断深入，人们发现以贝伐珠单抗为代表的抗血管治疗其抗肿瘤作用并不明确，反而可以增强肿瘤的侵袭性。Verhoeff等发现贝伐珠单抗的主要作用是使胶质母细胞瘤患者的脑水肿减轻，颅内压下降，而并没有明确的抗肿瘤作用的证据。这一点与前述贝伐珠单抗仅能改善胶质瘤患者的PFS，而对OS无明显改善的结果类似。而其恢复血管形态、促进化疗药物联合起效的作用较为明确。Keunen等对应用贝伐珠单抗治疗的胶质母细胞瘤患者进行了多层次的研究，发现治疗后肿瘤的血管供应明显减少，包括大、中血管，同时肿瘤细胞也出现了线粒体减少、乳酸增多的表现，这表明肿瘤细胞处于缺氧状念。然而，此时脑实质的肿瘤浸润却增加了68%，同时分子水平缺氧诱导因子1（hypoxiainducible factor-1，HIF-1）的表达增加，磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinOSmde-3-kinase，P13K）通路激活，因此推测缺氧这一状态可能并没有抑制肿瘤生长及加速肿瘤坏死，反而通过HIF-1、P13K等与糖酵解相关的通路增强了肿瘤的侵袭洼。正如上述研究所提及的，当肿瘤处于缺氧状态时，HIF-1表达上调，很可能增强了肿瘤的侵袭性。

通过基因敲除的办法，得到了HIF-1不表达的胶质瘤细胞，发现这种肿瘤细胞的侵袭性与转移性明显下降。同时发现HIF-1对于肿瘤干细胞的生存与自我更新有着极为重要的作用。Rapisarda等则将HIF.1的抑制剂Topotecan与贝伐珠单抗联用，发现在体外的细胞试验中，联合应用比贝伐珠单抗单独使用有更显著的肿瘤生长抑制以及促进肿瘤细胞凋亡的作用。Lucio-Eterovic等的试验则发现胶质瘤侵袭性增加的原因与抗血管治疗导致的基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）表达密切相关。研究发现，应用贝伐珠单抗后，MMP-2、MMP-9、MMP-12的表达增加；而将MMP的抑制剂如强力霉素或GM 600l与贝伐珠单抗联合应用时，肿瘤的侵袭性下降，生存期明显延长。尽管这些试验为贝伐珠单抗与抗血管治疗的发展提供了方向，但目前还多停留在体外试验的阶段，需要进一步验证和研究。

高级别胶质瘤是一种预后差的恶性肿瘤。贝伐珠单抗与其代表的抗血管治疗是目前得到批准、有发展前景的治疗方式。然而，目前贝伐珠单抗在临床中的应用效果仅可改善胶质瘤患者PFs，对OS无明显延长，甚至增强侵袭性；加之贝伐珠单抗价格昂贵，对于该药的治疗前景尚需要更多的临床观察和数据分析以及机制探讨。其中，贝伐珠单抗及抗血管治疗对机体分子信号通路的影响，可能是贝伐珠单抗有关研究的新方向。

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