[研究]中华神外杂志: 国产迷走神经刺激器治疗药物难治性癫痫的前瞻性多中心随机对照临床试验研究
迷走神经刺激术(vagus nerve stimulation，VNS)是治疗药物难治性癫痫(pharmaco-resistant epilepsy，PRE)的有效方法。VNS能降低PRE患者的发作频率，减轻发作程度，提高患者的生活质量。在前期国产脑起搏器的临床应用以及迷走神经刺激的动物实验基础上，首都医科大学附属北京天坛医院、浙江大学医学院附属第二医院、中国人民解放军沈阳军区总医院、山东大学齐鲁医院以及吉林大学第一医院共5家单位完成以72例PRE患者为研究对象的前瞻性、多中心、随机双盲平行对照的临床试验，旨在进一步探讨应用国产迷走神经刺激器治疗PRE患者的有效性和安全性。
资料与方法
主要设备
国产迷走神经刺激器分为植人体内的部分和体外程控部分。该产品体积为50.0 mmx47.0 mm×6,8 mm，重23 g，电池容量为1850 mAh。可调节的电流幅度为0—3.5 mA(0.1 mA步进)，脉宽为130、250、500、750和1000us，频率为1、2、5、10、15、25和30Hz，刺激时间为7、14、21、30和60 s，间歇时间为0.2、0.3、0.5、0.8、1.1、1.8、3.5—180min(5～60 min，5 min步进；60～180 min，30rain步进)，软启动时间为1、2、4和8s。
一般资料
纳入2014年8月至2014年12月首都医科大学附属北京天坛医院(牵头单位)等5家单位采用国产迷走神经刺激器进行VNS治疗的72例PRE患者。其中首都医科大学附属北京天坛医院神经外科完成28例，浙江大学医学院附属第二医院神经外科18例、中国人民解放军沈阳军区总医院神经外科11例，山东大学齐鲁医院神经外科9例，吉林大学第一医院神经外科6例。72例患者中，男41例，女31例；年龄为6～48岁，平均21.8岁。
纳入及排除标准
(1)纳入标准：①年龄6～60岁；②经过抗癫痫药物规范治疗2年以上，未能有效控制发作的PRE患者；③每月发作6次以上；④除癫痫发作外，无其他系统疾病；⑤简易精神状态量表(minimum mental state examination，MMSE)筛查结果正常；⑥受试者依从性良好，能够配合完成术后随访要求。(2)排除标准：①MRI检查提示颅内占位性病变；②迷走神经本身有病变或已损伤；③合并肿瘤、心肺异常、进行性神经系统疾病、哮喘、精神疾病、消化性溃疡、胰岛素依赖性糖尿病或全身状况不佳等手术禁忌证。
试验设计
72例患者按照中央随机化原则分为试验组(男18例，女17例)和对照组(男23例，女14例)。在术前进行基线评估，以受试者术前的癫痫13记所记录内容(包括发作频率、发作强度、发作形式以及药物使用情况等)作为基线参考指标。术后随访分为2个阶段：第一阶段为随机双盲平行对照试验，评价试验组(真开机)的疗效是否优于对照组(假开机)。术后2周，试验组由程控医生开启脉冲发生器，对刺激参数进行优化设置。对照组由程控医生进行开启刺激器的模拟操作，实际刺激器仍处于关机状态。第二阶段(术后4个月)揭盲，对照组由程控医生开机，并为全部受试者调节优化刺激参数，评价治疗的长期有效性。通过记录不良事件评价产品的安全性。程控医生和评估医生相互独立，以实现两组的双盲试验。入组的PRE患者在揭盲前其抗癫痫药物使用方案稳定不变。术后持续记录癫痫日记(包括发作频率、发作强度、发作形式和药物使用)。试验数据由北京品驰公司提供。
本研究获得首都医科大学附属北京天坛医院伦理委员会批准(批准号：qx2014-010-02)，所有受试者及家属均知情并签署知情同意书，并经中国临床试验注册中心注册(注册号：ChiCTR-TRC-14005138)。
评估方法
(1)术前评估：评估内容包括癫痫分类、病史和药物使用情况、患者或家属记录的癫痫日记内容、常规视频脑电图及影像学检查结果。(2)疗效评估：应用改良Engel癫痫疗效分级和McHugh疗效分级标准，对受试者术后的癫痫发作频率、发作强度、发作形式及生活质量的改善进行评估与分析，评价其疗效和安全性。改良Engel分级评价标准包括I～Ⅳ级，I级：癫痫发作消失，或偶有非致残性简单部分发作；Ⅱ级：发作频率减少>90％，或偶有复杂部分性发作；Ⅲ级：发作频率减少50％～90％；IV级：发作频率减少<50％。在McHugh分 45 32622 45 14942 0 0 3261 0 0:00:10 0:00:04 0:00:06 3261中，依据患者癫痫发作频率降低的百分比划分为5个等级(I～V级)，I级为癫痫发作缓解80％～100％；Ⅱ级为发作缓解50％～79％；Ⅲ级：为发作次数减少<50％；IV级为仅在应用磁铁时方能奏效；V级为没有改善。I一Ⅲ级依据其发作期或发作后期癫痫发作严重程度的改善情况又被进一步分成2个亚组(A：发作期或发作后期严重程度得到改善；B：发作期或发作后期严重程度没有改善)。
手术方法
参照本组VNS方法进行手术。患者全麻后取仰卧位，肩部垫高，头向右偏。在左锁骨与乳突之间、胸锁乳突肌中部前界做一横切口，然后分离至颈动脉鞘并切开，后方分离迷走神经，至少暴露3 cm。行左锁骨下横切口，制备皮下囊袋以植入脉冲发生器，其后从锁骨下切口至颈部切口造皮下隧道，引过电极。将电极远端的3个螺旋固定于迷走神经，连接电极近端与脉冲发生器，遥测脉冲发生器的参数和阻抗，皮内缝合切口。
术后开机及参数设置
术后2周试验组由程控医生开启脉冲发生器，对刺激参数(电流、脉宽、频率、刺激时间和间歇时间)进行优化设置。参数设置应根据疗效及患者的耐受程度分次调试。刺激模式为开机30s，间歇5min，频率30 Hz，脉宽为250～1 000us，脉冲发生器输出电流从0.2 mA逐渐调整，但不超过3.0 mA。磁铁启动的刺激强度高于循环刺激一档，而频率、脉宽保持不变。对照组由程控医生进行开启刺激器的模拟操作，实际其刺激器仍处于关机状态。
随访
(1)术后4个月随访：①评估医生收取受试者的癫痫日记，记录药物使用情况，统计癫痫发作改善情况；②根据改良型Engel分级和McHugh标准进行评价；③观察并记录不良事件。
(2)术后8个月随访：①评估医生收取受试者的癫痫日记，记录药物使用情况，统计癫0痫发作改善情况；②根据改良型Engel分级和McHugh标准进行评价；③如有必要，为受试者调节优化刺激参数或调整用药；④观察并记录不良事件。
安全性评价
密切观察相关并发症或不良反应，对临床出现的不良反应，需随访至症状消失并记录。不良反应包括以下3类：(1)手术相关不良反应：如感染、出血、神经或血管损伤等。(2)装置相关不良反应：如电极断裂、电极短路、功能异常、部件腐蚀、感染等，可通过手术重植故障部件进行治疗。(3)与刺激作用相关的不良反应：如声音嘶哑、咳嗽、咽部疼痛、呼吸困难、感觉异常、恶心、耳鸣、月经失调、腹泻等。
统计学方法
采用SAS 9.4软件进行统计学分析，数据管理使用EPI DATA 3.0软件。正态分布的计量资料以X±s表示，非正态分布的计量资料以中位数(M)(P25，P75)表示。计数资料以例数表示。安全性评价包括植入后异常的例数及所占的比例；不良事件数据以不良事件的发生例数及发生率进行描述；同时详细描述出现的全部不良事件的具体表现、程度及其与器械置人的关系。所有统计分析均在双侧0.05显著性水平下进行，以P<0.05为差异有统计学意义。
结果
两组一般资料比较
试验组和对照组在年龄、身高、体质量、基线服用药物种类以及基线发作频率方面的差异均无统计学意义(均P>0.05，表1)。
术后抗癫痫药物应用情况及术后疗效(表2，3)
术后抗癫痫药物的使用较术前无明显差异。术后2周试验组开机后，癫痫发作逐渐减少。术后4个月，根据McHugh分级评价标准，试验组McHugh分级I级、Ⅱ级、Ⅲ级、Ⅳ级和V级者分别为16、8、8、0、3例，对照组分别为9、3、16、0、9例；根据改良Engel分级评价标准，试验组术后4个月I级、Ⅱ级、Ⅲ级和Ⅳ级者分别为8、4、12、11例，对照组分别为4、5、3、25例。术后4个月试验组和对照组的发作改善率分别为63.0％和34.0％(P=0.006)，差异有统计学意义。
对照组开机后癫痫发作逐渐改善。术后8个月，根据McHugh分级评价标准，试验组I级、Ⅱ级、Ⅲ级、Ⅳ级和V级者分别为15、10、7、2、1例，对照组分别为9、9、19、0、0例；根据改良Engel分级评价标准，试验组术后8个月I级、Ⅱ级、Ⅲ级和Ⅳ级者分别为7、2、19、9例，对照组分别为4、2、12、19例。术后8个月试验组和对照组的发作频率分别下降62.5％和53.2％，对照组的疗效逐渐与试验组趋同，疗效与基线相比均明显改善(P<0.001)。
术后8个月，本组患者癫痫发作消失，或仅偶有非致残性简单部分发作(改良Engel分级I级)的患者为11例，占15.3％；发作频率减少80％以上(McHugh分级I级)24例，占33.3％；发作频率减少50％以上(McHugh分级I+Ⅱ级)43例，占59.7％。对照组和试验组术后不同时间点癫痫发作频率相对基线的变化率见图1。
安全性评价结果
围手术期以及术后观察期内，本组患者未发现切口感染、术区出血等手术相关不良反应；未发生电极断裂、电极短路、功能异常、部件腐蚀、感染等装置相关不良反应。随机双盲阶段出现刺激时咳嗽8例(11％)，声音变化5例(7％)，感觉异常2例(3％)，咽部不适／发痒／呕吐感36例次(50％)，呼吸困难1例(1％)，恶心l例(1％)。全部开放治疗阶段的不良反应出现较少，发生刺激时咳嗽3例(4％)，感觉异常l例(1％)，恶心2例(3％)。无一例因严重不良反应中途退出随访。
讨论
自美国食品药品监督管理局于1997年批准VNS用于顽固性癫痫的治疗以来，迄今为止，全世界已有超过75个国家、逾13万例患者使用VNS。VNS以其创伤小、适用范围广泛等优点得到了癫痫外科学界的公认，在国外已经是癫痫外科的常用手术方式。但是，目前VNS在我国开展手术仅数百例，所用的进口迷走神经刺激器价格昂贵，限制了迷走神经刺激器的临床应用。缺乏具有自主知识产权的国产迷走神经刺激器已经是限制我国癫痫外科发展的瓶颈之一。清华大学在国产单通道、双通道以及可充电脑起搏器的基础上，研发了具有我国自主知识产权、自主创新的国产迷走神经刺激器。
国内外有关VNS的研究均肯定了VNS对PRE的治疗效果。VNS相关临床试验以及大规模病例研究表明，VNS术后5％～9％的PRE患者发作完全停止，55％的患者减少50％以上，约10％的患者无效。首都医科大学附属北京天坛医院既往应用进口迷走神经刺激器治疗PRE的结果表明，术后癫痫发作消失或仅偶有非致残性简单部分发作的患者(改良Engel分级I级)占12.8％，癫痫发作减少80％以上的患者占35.1％，发作减少50％以上的占63.8％。本次多中心临床试验结果表明，应用国产VNS装置后，15.3％的癫痫患者改良Engel分级达I级，33.3％发作频率减少80％以上，59.7％发作频率减少50％以上，与进口VNS设备无明显差异，说明国产VNS装置已达到国外同类产品的疗效，而且临床试验中未见严重不良事件出现。
通过对72例接受国产迷走神经刺激器治疗的PRE受试者进行前瞻性、多中心、随机双盲平行对照的临床试验，对比分析其术前、术后的癫痫发作情况，结果表明，本研究中所用的国产迷走神经刺激器可有效控制PRE患者的癫痫发作，适用于PRE患者的治疗。
文章来源：中华神经外科杂志 2016年9月第32卷第9期
作者 孟凡刚 张凯 邵晓秋 朱君明 王爽 汤业磊 袁冠前 高丹丹 陶英群 梁国标 徐淑军 张文华 邱吉庆 朱战鹏 张建国
ID：naojiaozhiliu
主编微信gouxinyu
▼▼患者或医生注册会员请点击“阅读原文”