[专访]北大医学部常青: 率先发现髓母细胞瘤分子标志物Mir-449a 有助于获得精确诊断和精准治疗机会

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神外前沿讯，高度恶性的髓母细胞瘤是很多患儿家长的噩梦，但髓母细胞瘤并非千人一面，通过最新的分子病理检测技术，可以诊断出与预后和治疗相关的4个不同的分子亚型，帮助神经外科医生实现更为精确的诊断和更为有效的治疗。

髓母细胞瘤主要发生于14岁以下的儿童，是儿童中最常见的恶性脑肿瘤。目前认为，MB根据基因表达谱差异可以分为至少4个分子亚型，包括WNT亚型，SHH亚型，Group3和Group4。在这4种分子亚型中，WNT组预后相对最好，Group3预后相对最差。

北京大学医学部病理学系（暨北京大学第三医院病理科）常青副教授长期专注于髓母细胞瘤的分子病理科研与临床前沿，最近应用髓母细胞瘤分子诊断金标准NanoString平台，在国际上率先发现与WNT亚型髓母相关的分子标志物Mir-449，从而更为准确地对髓母细胞瘤进行分子病理诊断和分子分型，并正在进一步探索与其相关的基因靶点。

以下是《神外前沿》与常青教授对话实录：

神外前沿：现在您做的是分子病理还是传统上的病理？

常青：现阶段的病理医生已经不能把分子病理和传统意义上的基于组织形态学的病理截然分开了，病理已经发展到分子病理的时代。基于最新2016版WHO神经肿瘤分类提出的要求，神经肿瘤病理医生现在发给临床医生的应该是基于组织学分型， WHO分级，分子检测结果等全部信息整合后的病理诊断报告，其中的分子检测信息也是指导外科医生针对患者实施干预的分子基础。

分子病理可以对脑肿瘤的原有形态学诊断进行重新分类和分组，使病理诊断更为精确，从而达到指导精准治疗、协助判断预后以及预测部分药物治疗疗效的目的。比如一部分过去基于组织形态学诊断的弥漫性星形细胞瘤，经过分子检测，发现不具有弥漫性星形细胞瘤所特有的分子改变，如ATRX缺失和p53突变等，而是具有少突胶质细胞瘤的分子改变特点，如1p19q的共缺失。这种情况，肿瘤应当诊断为少突胶质细胞瘤，而不是弥漫性星形细胞瘤。

神外前沿：分子病理如何开展的？

常青：我们北京大学医学部病理系基本已经具备了与国际接轨的的脑肿瘤分子病理检测平台。

神外前沿：您指的平台是什么技术平台？
常青：在脑肿瘤分子检测技术平台方面，除了目前国内已普遍开展的常规检测项目，包括免疫组化（IDH1突变，ATRX缺失及p53突变检测等）、DNA检测技术（IDH1及BRAF突变等）和FISH荧光原位杂交技术（1p19q 共缺失及MYC基因扩增）等，我们还在国内率先建立了基于NanoString分子检测平台的髓母细胞瘤分子分型技术，这是基于RNA表达水平的分子检测平台，是目前国际公认的可用于髓母细胞瘤分子亚型检测的平台，基于该平台，我们采用了包含22个髓母分子亚型特异性基因的分子套餐对45例髓母细胞瘤进行了分子亚型检测，有效率达95%以上，这一分子检测平台比免疫组化套餐方法更精确，被认为是对髓母进行分子分型的金标准，我们在这方面的工作目前和国际上对髓母细胞瘤分子亚型的检测是完全接轨的，相关文章已发表（Journal of Neuro-Oncology, 杂志《Mir-449a, a potential diagnostic biomarker for subtyping of medulloblastoma》2016，详见《神外前沿》其它报道）

神外前沿：这个平台目前只有你们有？
常青：据我所知，对于髓母的分子亚型检测平台，目前我们在国内应该是领先的。

神外前沿：除了髓母，还在哪个领域的分子病理研究比较多？

常青：我们课题组对于中国成人星形细胞肿瘤患者，做过相关分子检测与预后关系的研究，相关研究发表在Histology and Histopathology 杂志上了。（《ATRX loss in adult supratentorial diffuse astrocytomas correlates with p53 over expression and IDH1 mutation and predicts better outcome in p53 accumulated patients 》2016，详见《神外前沿》其它报道）

研究内容涉及到之前提到的几个国际公认的指标，包括IDH1R132H及p53的突变，ATRX的缺失，1p19q共缺失以及MGMT启动子的甲基化等分子改变检测。我们的研究首次提出成人星形细胞肿瘤中ATRX缺失和p53突变之间具有关联性，并与患者的预后相关，我们发现具有p53突变的成人星形细胞肿瘤中伴有ATRX缺失的预后相对于不伴ATRX缺失的预后好。

神外前沿：您什么时候开始接触到分子病理？

常青：近几年随着一些新的脑肿瘤分子标志物的出现，尤其是2011年前后国际前沿杂志发表的相关文章不断涌现，我们就开始关注分子病理在中国脑肿瘤人群的常规临床病理诊断中的作用。

神外前沿：为什么专注于神经肿瘤？

常青：一个患有髓母细胞瘤的孩子，他的家长最关心的问题是，孩子的肿瘤是偏好的类型还是偏坏的类型，如果是偏坏的类型，希望经过治疗能尽量延长他的生命，如果是偏好的类型，希望治疗手段尽量轻微，以减少对孩子脑功能和智力的伤害。这也是对髓母进行精确分子分型的最朴素的诉求。我从博士课题阶段就一直研究髓母细胞瘤，个人也比较感兴趣。另外，关于髓母细胞瘤亚型的研究日新月异，有很大的科研价值和社会价值。

神外前沿：研究髓母细胞瘤的话，北医及北医三院的病理标本量大吗？

常青：目前国内脑肿瘤患者相对集中在几家以神经外科见长的医院就诊，我们本院的脑肿瘤病例数并不是很多，但我们的合作单位包括了国内多家大医院的脑肿瘤标本。国外对脑肿瘤分子病理的研究，目前也有多中心联合的趋势。我们的目标是发挥我们在分子检测技术方面的优势，积极促进国内病理界在脑肿瘤分子病理诊断方面与国际接轨。

神外前沿：髓母细胞瘤分子检测已经进入临床阶段了吗？

常青：目前我们关于髓母细胞瘤分子检测的科研成果已正式发表，方法也已成熟，部分检测项目已经应用于临床，如FISH方法对MYC扩增进行检测，这是髓母细胞瘤预后较差的分子指标。下一步将把Nanostring 的分子检测平台对髓母的分子分型推向临床应用。今年北京大学医学部病理系申请到了北京市神经系统疾病重点实验室，这将对我们的工作起积极推动作用。

神外前沿：与独立的第三方分子病理检测机构相比，你们在检测上有什么不同？
常青：相对于目前第三方比较普遍应用的二代检测技术，我们的检测手段更具有针对性，尽量“缩小包围圈”，最大限度上节省从超大信息量中提取与患者相关的有价值信息的时间成本和技术成本。

神外前沿：您分子病理研究的重点主要在髓母细胞瘤，有什么新的发现吗

常青：我们前期的研究主要集中在微小RNA上，这是一种小片段基因序列，相对稳定，不易降解，对开展分子检测的材料要求相对较低。已有研究表明，微小RNA与髓母肿瘤有密切关系。另外，我们课题组之前的研究发现髓母细胞瘤是一种受甲基化调控的疾病，多个与髓母相关的抑癌基因因受髙甲基化调控而失活，而这种失活是可逆转的。但是关于髓母中具有抑癌功能的受甲基化调控的微小RNA报道很少。

我们的一部分工作就是在髓母细胞瘤中筛选出一部分有可能被高甲基化调控的微小RNA, 其中就包括了miR449a。 在经过了分子亚型分类的髓母细胞瘤中检测发现, miR-449a是潜在的WNT亚型髓母的诊断标志物。

神外前沿：除了您提到的nanostring的方法，髓母的分子分型用其它方法是如何实现的？
常青：方法很多，最常用的是免疫组化套餐方法。但免疫组化存在的主要问题是很难统一诊断标准，各个实验室之间的质量控制很难实现，国际上目前也没有公认的克隆号统一的抗体套餐能够将髓母的4个亚型清晰地分辨出来。

神外前沿：Nanostring应用到临床的话，成本高不高？

常青：我们目前正在核算成本，但是从国外已有报道来看，其成本相对于二代测序等是要低的。

神外前沿：除了鉴别分型，在髓母细胞瘤的治疗上能有什么帮助吗？
常青：目前我们能证明mir449a可能是分子亚型诊断标志物，研究还刚刚展开，我们还有很多潜在的研究领域，包括探索Mir-449a的靶基因, 如果能进一步筛选出与药物治疗相关的靶点，将会为髓母患者带来福音。

常青，北京大学医学部病理学系（暨北京大学第三医院病理科）医学博士，副教授，硕士生导师。研究方向为神经系统肿瘤（胶质瘤、髓母细胞瘤等）的瘤病理诊断及分子检测。承担国家自然科学基金青年基金1项，主任基金1项，参与科技部重大专项1项，国家自然科学基金重点项目和面上项目2项，国家博士点基金1项。发表SCI论文及核心期刊论文20余篇。

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