[研究]脑机接口技术在神经外科中的应用进展/ 王开亮 孟凡刚
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本文作者：王开亮，孟凡刚，首都医科大学北京市神经外科研究所/神经电刺激与治疗北京市重点实验室；本文来源：中华神经外科杂志2016年第32卷第2期
广义上的脑机接口技术融合了神经科学、生物信息学、微电子学等多学科技术，尝试在人脑与人脑、人脑与动物脑、人脑与机器之间建立一类接口，实现人脑与人脑、动物脑、机器之间的交流通信，从而打破人脑的生物解剖结构限制，修复肢体、语言等脑或脑附属结构的损伤。本文总结了目前最新的脑机接口技术，重点就脑机接口技术中特征脑信号的获取及其在临床领域的应用展开综述。
一、脑信号的获取
脑机接口技术的核心就是获取具有用户特定意图的脑信号。随着多模态神经影像学的发展，目前两种脑活动信号可以被检测到，即脑电生理信号和脑血流动力学信号。电生理活动主要由细胞表面的电化学离子通道在进行信息交换时通过交换带电离子而产生。电生理活动的主要检测方法包括头皮脑电图、皮质脑电图、脑磁图、皮质内神经元电位记录。
血流动力学信号反映脑激活区血流中葡萄糖含量、氧含量的变化过程。葡萄糖和血氧的转运导致了脑激活区血管内含氧血红蛋白与去氧血红蛋白比例的变化。这些变化可以通过一些神经影像学手段进行量化，如功能磁共振成像（fMRI）、近红外光谱成像（near-infrared spectroscopy，NIRS）和正电子发射计算机断层显像（positron emission tomography-computed tomography，PET-CT）。脑信号的获取方式分为侵入式和非侵入式。非侵入式脑信号的获取是对机体无创的获取方式，如头皮脑电图、fMRI、NIRS、脑磁图等信号采集方式。侵入式方式主要有皮质脑电图和皮质内神经元记录等信号采集方式。
1.头皮脑电图：
头皮脑电图记录的脑信号为神经元细胞外电位的变化。由于信号要通过头皮、颅骨等各种组织层面，因此获得的信号质量较差。多数现行的脑机接口的脑信号均源于头皮脑电图。因其时间分辨率高、价格低廉、便携性好、损伤小，头皮脑电图成为目前应用最广泛的神经影像模态。
2.脑磁图：
脑磁图记录由树突产生的、可在颅外记录到的细胞内磁信号变化。脑磁信号与脑电信号产生的过程基本一致。脑电图对细胞外的信号变化极为敏感，而脑磁图对细胞内的信号变化更为敏感。脑磁图的优势在于脑活动产生的磁场不会被颅骨或头皮产生的电场干扰。但脑磁图信号需要屏蔽各种电磁干扰。相较于脑电图，脑磁图提供的信号具有更高的时空分辨率，便于脑机接口系统的设计。但由于其设备过于笨重以及检查费用昂贵，脑磁图的应用受到了限制。
3.皮质脑电图：
皮质脑电图是一种将电极直接置于脑表面来采集脑活动信号的有创采集方式。相较于头皮脑电图，皮质脑电图信号强度高、时空分辨率高、稳定性强。研究表明，虽然受到脑组织排异性的影响，硬膜下电极仍可以提供长达几个月的稳定信号。在人类，皮质脑电图多被用于分析由随意运动产生的alpha波、beta波或gama波以及病态的高频振荡信号。
4.皮质内神经元电位记录：
该方法通过植入 44 33940 44 15046 0 0 1273 0 0:00:26 0:00:11 0:00:15 3244 44 33940 44 15046 0 0 1174 0 0:00:28 0:00:12 0:00:16 2903 44 33940 44 15046 0 0 1089 0 0:00:31 0:00:13 0:00:18 2904部电极来捕捉灰质皮质神经元的尖峰电位或局部场电位。可以被记录到的3种信号包括单细胞神经元放电、多细胞神经元放电和局部场电位。单细胞神经元放电是通过高通滤波来获得>300 Hz的单一神经元放电。而多细胞神经元放电的电信号则来自多个神经元放电。局部场电位通过低通滤波获得<300 Hz的电极附近的神经元活动放电。相较于头皮脑电图和皮质脑电图，皮质内神经元记录提供了更高的空间和时间分辨率。
5.fMRI：
fMRI是一种无创的神经成像模态，它通过记录电磁场的变化来检测神经活动区域局部脑血流量及血氧含量的变化。fMRI通过MRI扫描器（常用场强分别为1.5 T、3.0 T、7.0 T）来完成。fMRI的主要优势是空间分辨率高，因此常被用于定位大脑内部的激活脑区。然而，fMRI的时间分辨率较低（1～2 S），加上血流动力学自身延迟的特点及易受头动的影响，因此fMRI对快速交流这类脑机接口设计不适用。
6.NIRS：
NIRS是一种无创的、以近红外光检测脑代谢过程的方法。近红外光穿透颅骨到达皮质内1～3 cm，由于受到脑组织的阻挡，光谱信号的衰减量可以转换为含氧血红蛋白与去氧血红蛋白的相对含量。因近红外光穿透皮质的能力有限，故深部皮质或皮质下结构的测量会受到限制。与fMRI相似，NIRS亦受限于血流动力学自身的反应特性，血管的舒缩反应通常发生在相关神经活动几秒后，即相对延迟反应。NIRS的空间分辨率较低，约1 cm层厚。然而，NIRS费用较低，便携性好，时间分辨率（约100 ms）相对较高。因此，NIRS作为一种新的神经成像模态，可能替代脑电图成为脑机接口设计中效率最高的神经成像模态。
二、脑电信号的特征提取及信号分类方法
从大脑的皮质活动到实现脑机接口的系统控制，主要有以下几个步骤：脑信号的获取、脑信号的加工处理、脑信号特征的提取、信号的分类以及对外部接口设备的控制。通俗地讲，脑信号通常反映的是大脑皮质活动。脑信号特征提取是指实验中或临床采集到的脑信号进行特征提取，而获得具有某一特征的脑信号。
控制信号是被用于控制外部设备的、可进行数学操作的特征信号。由于受一些肌电、眼电信号的影响，脑信号与其他信号在时间及空间上混合在一起。脑电信号的特征处理算法分为时域法、频域法和时一频域分析方法。常用的特征提取方法有：傅立叶变换、自回归模型、小波变换、主成分分析方法、独立成分分析方法等。新近发展的平稳子空间分析（SSA）的方法也被用来分析脑电信号的非平稳变化。处理后的具有特征信号的脑电信号是可以采用处理器分类识别的，其后要实现机器的自动识别和快速响应，亦需建立在一系列数学算法的基础上，主要包括神经网络、支持向量机、决策树、线性判别分析和贝叶斯方法等。
三、脑机接口中应用的控制信号
尽管前述的许多脑信号模态均可作为脑机接口系统设计中的控制信号，但最常用的主要有以下几种：视觉诱发电位（visual evoked potential，VEP）、皮质慢电位（slow corticalpotential，SCP）、P300诱发电位、感觉运动节律。
1.VEP：
VEP是表征脑活动的一种诱发电位形式，在接受视觉刺激后主要发生在视觉皮质。依据刺激频率，VEP被分为瞬态VEP和稳态VEP。瞬态VEP出现于刺激频率<6 Hz时，而稳态VEP则对更高频率的视觉刺激作出反应。相较于瞬态VEP，稳态VEP更多地用于脑机接口设计。
2.SCP：
SCP是皮质脑电图中持续1 S至数秒的缓慢的电压变化。SCP发生在脑电信号<1 Hz的频段中。SCP与皮质活动变化相关。在对单细胞神经元的研究中，负性SCP与神经活动增加相关，正性SCP与神经活动减弱相关。通过长期的用户自我训练，SCP的自我调节已经通过肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）患者得到广泛的验证。
3.P300诱发电位：
在突然的听觉、视觉或运动感知觉刺激后，在脑电图上出现的正性波峰变化，即P300诱发电位。这些内在的P300反应因发生在数次频繁刺激后约300 ms而得名。无论用户是否直接注视目标，P300反应都不会受到很大影响，而VEP则会受到极大影响。这一区别对于其临床应用，尤其是眼球运动受限或丧失功能的患者，显得至关重要。研究表明，当用户注视预定目标时，P300脑机接口技术系统的表现将会得到一定提升。
4.感觉运动节律（mu和beta节律）：
感觉运动节律由mu节律和beta节律组成，是指落在mu频段（7—13 Hz，也称为Rolandic区）和beta频段（13—30 Hz）的脑活动振荡信号。当任何与运动任务相关的脑活动出现时（可能仅有运动想象而无实际运动），感觉运动节律就会发生变化。感觉运动节律有两种表现形式，即事件相关去同步电位和事件相关同步电位。前者表现为节律振幅的抑制，而后者表现为节律振幅的增强。由于用户可以通过后天学习调节其产生，感觉运动节律已被广泛用于开发脑机接1：3。
四、脑机接口在临床的应用
1.ALS：
ALS为患者上、下运动神经元损伤后，肌肉逐渐无力和萎缩的疾病。对于ALS患者，应用最广的脑机接口是基于P300及稳态VEP的用于沟通交流的拼写类脑机接口。ALS患者可在这些虚拟拼写器上自由选择字母，通过组成特定词组与外界进行沟通。脑机接口的出现使ALS患者重燃了对生活的希望。
2.神经调控领域：
神经调控技术将脑机接口技术理论成功运用于临床，成为脑机接口技术在临床应用中最广泛的领域，属于广义的脑机接口技术范畴。随着神经调控医学的发展，脑深部电刺激术（deep brain stimulation，DBS）成为了越来越多疾病的主要治疗手段。
帕金森病、特发性震颤、肌张力障碍、抽动秽语综合征、亨廷顿舞蹈症是一类由于基底核功能紊乱引发的、通常表现为不自主运动增多或运动不能，同时伴有肌张力障碍的疾病，统称为运动障碍性疾病。脑深部电极常见的植入靶点为丘脑底核、脚桥核、内侧苍白球、丘脑腹内侧核等深部核团。通过向靶点核团施加外部电场干扰，实现对疾病的治疗。近些年基于自动检测病理性beta振荡波的闭环脑深部电刺激器的开发，诠释了脑机接口技术在该领域的成功应用。
目前我国国产脑深部电刺激器产品（品驰型号刺激器）在这一领域也取得成功。癫痫是以发作性意识丧失和肢体抽搐为主要表现的脑功能紊乱性疾病。同运动障碍性疾病相似，神经电刺激作为一种全新的治疗癫痫的方法在临床上得到广泛推广。常用的刺激靶点有小脑、丘脑、海马、丘脑前核等，基于迷走神经的电刺激方法（迷走神经电刺激术）也被广泛应用。目前基于皮质及致痫灶的反馈性闭环电刺激在国外成为治疗难治性癫痫的重要手段。阿尔茨海默病是一种以记忆障碍、认知功能减退、运动功能障碍等表现为特征的一种神经系统退行性疾病，病因迄今未明。除了药物治疗外，尚无有效的外科治疗手段。而以穹窿、基底核为靶点的DBS成为近年来尝试外科治疗阿尔茨海默病的手段。初步研究表明，DBS可增强皮质及颞叶内侧的糖代谢，减缓病情的恶化速度，甚至改善病情，但个体间差异较大。然而，目前尚未见闭环性电刺激设备的相关研究报道。
3.脑梗死：
脑梗死患者遗留的肢体瘫痪严重影响着患者的生活质量。基于运动想象和感觉运动节律的脑机接口系统的开发，可使患者的生活质量得到极大改善。无论是人工义肢还是外部辅助锻炼装置，均可不同程度地恢复患者的运动功能。Yanagisawa等通过运动皮质的皮质脑电图来控制假肢的研究表明，脑梗死患者能够以相对较高的准确性来实现对假肢的控制。
4.脊髓损伤：
脊髓损伤无疑会让损伤平面以下的神经控制系统瘫痪，整个机体处于“无政府”状态。肢体的瘫痪、尿潴留、尿失禁会严重影响患者的生活质量。功能性电刺激疗法通过采用低频电流刺激失去神经控制的肌肉使其收缩，可部分替代或矫正器官及肢体已丧失的功能。而脑机接口技术的出现，则进一步拓展了功能性电刺激疗法的功能。基于运动想象的局部场电位、稳态VEP、P300信号的捕捉，可以实现自主控制机体肌肉的活动，从而在一定程度上可恢复肢体或泌尿系统的功能。此外，基于脑机接口技术开发的辅助移动轮椅的开发，更让患者实现了“自主”运动。
5.意识障碍唤醒：
如何鉴别最小意识状态、昏迷、闭锁状态、植物状态患者的意识水平，一直是医学上的一大难题。意识水平的早期鉴别无疑对早期的治疗干预至关重要。脑机接口技术成功地被引入该领域。Lopez—Gordo和Pelayo采用听觉诱发电位来检测患者对外界语言刺激的注意度。Monti等通过fMRI扫描定量分析感兴趣区来检测患者的意识水平。另外，也有学者尝试采用DBS对最小意识障碍患者进行术中唤醒。
近年来，脑高级认知模式研究的快速发展、计算机辅助设备的快速更新，以及脑机接口软硬件设备的廉价化，使更加复杂精巧的脑机接口设计成为可能。脑机接口技术的研究也从实验室转向实验室外。目前已开发出的脑机接口辅助设备在临床治疗中的应用也越来越被社会所认可。这些预示着脑机接口技术一个新的发展纪元的到来。
2013年哈佛大学研究组成功实现了通过脑一脑接口（brain—to—brain interface，BBI）技术来转移志愿者的思想从而控制SD大鼠的尾巴摆动。一位神经外科医生宣称最快将在2016年施行颅脑移植手术，后期患者的恢复将采用脑机接口技术重建颅脑与外周肢体的联系。可见，随着科技的不断发展，实现思想转移、打破人体生理解剖限制已经愈来愈成为可能。
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