[研究]脑深部刺激术(DBS)治疗帕金森病异动症的疗效与机制研究

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本文作者：王强，张旺明，南方医科大学珠江医院神经外科·国家临床重点专科教育部工程技术研究中心·广东省脑功能修复与再生重点实验室；本文来源：中国微侵袭神经外科杂志2016年第21卷第1期

微电极引导苍白球内侧部（GPi）毁损术是20世纪90年代帕金森病外科治疗的标准术式，其近期疗效明显，特别是对左旋多巴诱导的异动症（LID），效果良好，但由于长期疗效的不确定性、认知功能损害以及不能双侧手术等缺点的存在，随后出现的脑深部电刺激术（DBS）替代毁损术成为帕金森病外科治疗的新方法，其已经成为改善晚期帕金森病人尤其是LID的运动功能不全，以及提高病人生活质量的重要临床治疗手段。

目前DBS最常用的靶点包括丘脑底核（STN）和GPi，两者均可改善晚期帕金森病LID的症状。本文将结合文献对DBS治疗LID中出现的问题进行综述。

1.DBS治疗LID的机制

1.1GPi电刺激术治疗LID的作用机制

DBS-GPi改善帕金森病运动功能障碍的机制目前被认为是由于内侧苍白球到丘脑腹外侧部的抑制性输出受到抑制，然而其具体的细胞分子机制仍不清楚，其缓解LID的机制亦未完全阐明。传统的基于基底核传导通路的观点认为：毁损术或者高频电刺激术是通过降低基底核抑制性输出，从而改善帕金森病运动功能障碍；因此，理论上刺激苍白球应该诱发LID。但在临床实践中，对腹侧苍白球进行毁损能够缓解LID，这种理论上的推断和临床实际治疗效果存在矛盾。对此，目前有两种解释：

①LID的发生可能不仅限于GPi放电频率的降低，更有可能是基于基底核-丘脑-皮质环路放电模式的异常，这种异常的放电模式包括核团内部神经元放电同步化的程度、放电间距以及爆发性放电时程的改变。另外，LID的发生也可能与基底核核团异常的震荡活动相关，Alonso-Frech等报道14例接受DBS-STN治疗的LID病人，利用局部场电位技术记录到LID病人STN中出现4~10Hz低频电活动峰值。

Halje等在LID大鼠中发现80Hz高频电活动在主要运动皮质的高表达现象。而手术治疗的机制可能就是对这种异常放电模式的调控，其方式分为两种：一种是直接抑制，如核团毁损术，另一种是间接抑制，如DBS手术，其通过兴奋邻近电极周围的抑制性传入轴突，从而对GPi异常放电形式进行纠正。

②LID的发生可能是由于苍白球内部不同功能区放电活动的平衡失调导致。DBS则可能抑制苍白球内部这种异常的电活动失调。高频电刺激苍白球不同部位可以得到两种相反的结果，这一结果取决于刺激触点的部位。刺激背侧部苍白球可以诱导运动障碍，缓解LID，其机制可能是兴奋GPi抑制性传出纤维，而电刺激腹侧部苍白球可以改善运动障碍，加重LID，其机制可能是兴奋苍白球外侧部（GPe）或者纹状体到GPi的抑制性纤维，从而改善运动迟缓，诱发LID。因此，有学者建议电刺激GPi的中间部来平衡帕金森病人的运动功能障碍和LID的临床症状。

1.2STN电刺激术治疗LID的作用机制

DBSSTN缓解LID的机制一直存在争议，尤其是高频电刺激术取得明显临床疗效的具体机制仍未完全阐明。大部分学者的观点认为STN-DBS改善帕金森病运动障碍的同时，减少左旋多巴药量，继发性减少LID的发生。然而，部分学者则认为STN-DBS对LID的改善具有直接效果，Follett认为在STN-DBS术后早期可以观察到LID的缓解，甚至不用减少术后左旋多巴药物用量。Rodriguez-Oroz等通过对10例晚期帕金森病人STN-DBS术后4年的随访，发现手术对缓解帕金森病人运动障碍和LID具有持续稳定的作用。另外有研究表明：高频电刺激STN背侧部的区域才是缓解帕金森病运动障碍以及LID的靶点，例如豆状束、未定带等区域。

Guridi等认为从理论上讲，可能正是由于这些纤维束受到DBS手术的影响，才导致其产生类似于毁损术的效果，从而缓解帕金森病运动障碍以及LID。

2.DBS治疗LID的临床效果

与核团毁损术比较，DBS因其具有创伤小、副作用小、可逆性、可控性等优点，已成为外科手术缓解晚期帕金森病人运动功能障碍以及治疗LID的首选，目前最常用的靶点包括STN和GPi，两者均可改善晚期帕金森病LID的症状，但其疗效存在差异。

2.1DBS-GPi治疗LID的临床疗效

1994年Siegfried和Lippitz首先报道DBS-GPi可明显缓解晚期帕金森病人运动功能障碍以及药源性并发症，包括运动波动和LID。国内外不同研究中心相继报道DBS-GPi可改善晚期帕金森病人病情，尤其是对于合并LID者效果更加显著。

与DBS-STN相比，DBS-GPi对于LID的缓解有更加直接的效果。大多数病人术后并不需要减少左旋多巴药物用量，而手术本身可明显缓解LID。对于那些对左 47 31950 47 15045 0 0 2727 0 0:00:11 0:00:05 0:00:06 2950旋多巴药物反应较好、合并有LID的病人而言，DBS-GPi更加适合，因为随着手术对LID的缓解，术后适量的左旋多巴药物能更好地控制帕金森病人的运动功能障碍。

DBS-GPi对LID的直接效果一方面可以增加术后左旋多巴的治疗窗口，进而允许适量的血药浓度对病人术后运动功能障碍的控制，另一方面其效果可能源于DBS-GPi与左旋多巴具有协同作用，而DBS-STN并未发现具有该方面作用。Burchiel等报道STN和GPi术后病人服用等量左旋多巴药物治疗，GPi联合左旋多巴对运动功能障碍的缓解程度要高于STN联合左旋多巴，尤其是针对轴性症状，单独进行手术或者仅凭药物治疗均不能发挥两者联合的控制效果。相关文献报道见表1。

最近一项关于DBS对于帕金森病人步态紊乱以及平衡障碍的长期疗效研究显示，DBS-GPi联合左旋多巴的效果优于DBS-STN与左旋多巴药物的联合使用。

2.2DBS-STN治疗LID的临床疗效

DBS-STN最早起源于20世纪90年代，Limousin等报道DBS-STN对晚期帕金森病人的震颤、刻板运动等运动功能障碍有较好效果，同时对于长期服用左旋多巴诱导的运动波动和异动症也具有较好的效果，并且减少术后左旋多巴药量的50%。此后，不同研究中心相继报道电刺激STN对缓解晚期帕金森病人的临床疗效。相关文献报道见表1。

目前大多数观点认为DBS-STN在改善晚期帕金森病“关”运动功能障碍的同时，大多数能减少术后左旋多巴药物的用量。如果DBS-STN术后出现LID或者LID加重，意味着必须通过术后减药的方式来缓解。这种减药方式的主要缺点在于如果术后不减少左旋多巴药物，LID有可能无法改善。另外，治疗帕金森病的药物除用于控制运动功能障碍，还可缓解帕金森病人的非运动障碍功能，例如心理障碍、意识障碍、睡眠不佳等。因此，DBS-STN术后所导致的减药对于非运动症状的改善较DBSGPi为差。

除术后左旋多巴的用量差别以外，相继有报道对电刺激GPi和STN治疗晚期帕金森病人的临床疗效进行直接比较，Montgomery报道两者不论是在“关”运动功能障碍方面还是在缓解期LID方面，具有相似的临床疗效。与此同时，Odekerken等报道高频电刺激STN术后在“关”期间改善UPDRS评分，ADL评分更加明显，而对于术后LID的缓解，电刺激GPi效果更加显著。

3.DBS治疗LID的靶点选择

高频电刺激GPi和STN在治疗帕金森病运动功能障碍、LID、非运动功能障碍以及影响术后左旋多巴服用剂量等方面有着各自的特点，总结各自优缺点如下。

3.1DBS-GPi治疗LID的优缺点

优点：①具有直接的抗异动症效果。②术后可不受左旋多巴剂量限制。③与左旋多巴联合使用显著缓解步态、轴性症状。

缺点：①术后左旋多巴剂量的不受限制并不适用于所有病人。②刺激腹侧部和背侧部对于缓解帕金森病主要症状具有不同的临床疗效，甚至是相反疗效。

3.2DBS-STN治疗LID的优缺点

优点：①明显减少术后左旋多巴剂量。②“关”期肌张力障碍缓解明显。

缺点：①对于LID的缓解部分依赖左旋多巴药物剂量的减少。②术后的规范调控相对复杂。③术后药物剂量的减少导致意识、精神、睡眠等的控制相对较差。

4.小结与展望

尽管高频电刺激STN和GPi治疗LID可能存在不同的机制，但是两者在缓解晚期帕金森病人运动功能障碍以及LID方面均存在良好疗效。DBSGPi具有更加直接的抗LID的效果，且不影响左旋多巴术后的剂量，已成为DBS治疗LID更常用的术式。对于不同帕金森病人，最佳靶点的选择要结合病人最主要的症状、抗帕金森病药物的反应（包括药物并发症）、手术目的以及两者各自优缺点进行综合选择。当前，LID的发病机制、DBS缓解LID的具体机制尚未完全明确，仍需要大量的动物实验以及大规模的临床试验来进一步证明其发病及DBS治疗的具体机制，从而选择更加合理的刺激参数和最佳的治疗靶点。

转载自医脉通网站

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