[研究] PD-1/PD-L1在脑胶质瘤治疗中研究进展 有重要的临床意义 /孔冰 刘艳辉
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本文作者：孔冰，刘艳辉，四川大学华西医院神经外科；本文来源：中华神经外科疾病研究杂志2016年第15卷第3期 原文题目《PD-1/PD-L1在胶质瘤研究进展》
胶质瘤是常见的原发性脑肿瘤。尽管随着治疗方法和药物的发展，恶性胶质瘤的预后仍然不容乐观。初诊为胶质母细胞瘤的患者，即使应用标准化的替莫唑胺化疗联合放射治疗，中位生存时间为15～20个月。因此，寻找胶质瘤治疗的新方法成为目前研究的热点。
细胞程序性死亡受体-1（programmed death 1，PD-1）与它的配体程序性死亡受体1配体-1（programmed death ligand 1，PD-L1）和程序性死亡受体1配体-2（programmed death ligand 2，PD-L2）属于分化群28（cluster of differentiation，CD28）和B7家族，它们在T细胞功能抑制和耗竭中扮演着重要的角色。
肿瘤细胞正是利用这种机制，过度表达PD-L1，使肿瘤细胞具有免疫逃逸功能，从而在机体内无限制地增殖。PD-1和PD-L1的提出，为肿瘤的治疗提出了新的思路，现将PD-1/PDL1近期研究及其在胶质瘤中的研究进展进行综述。
一、PD-1/PD-L1的结构及表达
PD-1是一种288个氨基酸大小的细胞膜表面分子，由人PDCD1基因编码，它的作用是负性调节免疫反应。PD-L1是一种40-kDa大小的跨膜蛋白，由人CD274基因编码，它的功能是在肿瘤组织、妊娠过程、同种异体移植物组织及自身免疫疾病中抑制免疫系统的功能。当受到T细胞受体（T cell receptor，TCR）信号或细胞因子刺激的时候，在胸腺发育的T细胞表面或一些外周造血细胞表面可检测到PD-1。
PD-1表达在CD4-CD8-的胸腺细胞表面，还可以诱导性地表达在外周CD4+T细胞和CD8+T细胞、B细胞、单核细胞、自然杀伤细胞和一些树突状细胞表面。PD-L1广泛表达于抗原提呈细胞（antigen presenting cell，APC）、活化的T细胞、活化的B细胞、巨噬细胞、心肌内皮细胞、胸腺皮质上皮细胞及胎盘滋养层细胞。在多种人类肿瘤组织中可检测到PD-L1的表达，并且较正常组织PD-L1表达水平高。
二、PD-1/PD-L1作用机制
PD-1在T细胞受到炎症信号刺激后被诱导产生，并且在以感染和肿瘤为主的多种外周组织中限制T细胞的功能，由此可限制免疫反应的放大和持续时间，从而避免正常组织的损伤。当PD-1与其配体PD-L1结合后，抑制T细胞受体的信号传递，下调一些抗凋亡分子和促炎因子的表达。PD-1与其配体的结合可影响细胞周期；通过上调P15基因的表达水平和抑制S期激酶相关蛋白基因（S-phase kinase-associated protein 2 gene，SKP2）的转录，从而阻止细胞周期通过G1期。
T细胞持续性表达PD-1还会诱导T细胞的耗竭。耗竭的CD8+T细胞失去了分泌溶细胞分子（如：穿孔素）和促炎细胞因子（如：白细胞介素-2，γ干扰素，肿瘤坏死因子等）的功能。这些为肿瘤细胞逃避机体免疫杀伤的机制，从而让肿瘤细胞能在机体内无限增殖。
三、PD-1/PD-L1在胶质瘤中表达的研究
Wei Bo等人研究胶质瘤患者外周血CD4+和CD8+T细胞表面PD-1的表达情况。在86例胶质瘤患者和62例健康人的外周血中，胶质瘤患者外周血CD4+和CD8+T细胞表面PD-1表达水平较健康人明显增高（P＜0.001）；在胶质瘤患者中，不同病理类型的胶质瘤，PD-1的表达水平也不一样，星形细胞瘤患者外周血CD4+T细胞PD-1表达的比例要明显高于少突胶质细胞瘤、室管膜瘤、毛细胞星形细胞瘤，胶质母细胞瘤外周血CD4+和CD8+T细胞表面PD-1表达水平被证明是提高最为明显的类型。
由此可以预测，外周血CD4+和CD8+T细胞表面PD-1表达水平与预后有着明显的关系，但是目前还没有关于此方面的研究。Berghoff等通过免疫组织化学的方法检测135例胶质母细胞瘤患者标本（117例首次切除，18例局部复发）中PD-1、PD-L1的表达，结果是117例新诊断的胶质母细胞瘤患者中103例表达PD-L1，表达率为88%；34例表达PD-1（仅在肿瘤侵润淋巴细胞表达34/117，29.1%）；18例局部复发的胶质瘤母细胞瘤患者中13例表达PDL1（72.2%）；但令人遗憾的是，通过生存分析发现PD-L1的表达与否与表达水平的高低与患者的预后无统计学意义。
四、在胶质瘤中针对PD-1/PD-L1的免疫治疗
Jing等运用C57BL/6小鼠构建鼠GL261胶质瘤模型，然后将小鼠模型随机分成4组：①对照组；②立体定向放疗组；③抗PD-1抗体组；④立体定向放疗联合抗PD-1抗体组；生存分析结果示：对照组中位生存期为25d，抗PD-1抗体组中位生存期为27d，立体定向放疗组中位生存期为28d，立体定向放疗+抗PD-1抗体组中位生存期为53d（其中15%～40%的小鼠生存期＞90d）；立体定向放疗+抗PD-1抗体组较其他组有着更长的生存时间（P＜0.05）。
在2014欧洲神经肿瘤学学会大会上，Amy等研究发现miR-138（microRNA-138）能靶向抑制PD-1mRNA（messenger RNA）的表达；在胶质瘤小鼠模型中，运用纳米颗粒为载体将miR-138运输到肿瘤组织，结果发现能显著延长小鼠的生存时间（P＜0.05）。
五、展望
综上所述，PD-1/PD-L1是肿瘤细胞逃离机体免疫杀伤的重要免疫抑制靶点，虽然在Berghoff等的研究中，胶质母细胞瘤细胞PD-L1的表达与否与表达水平的高低与患者的预后无统计学意义。
但在Jing等的研究中发现立体定向放疗联合抗PD-1抗体组较其他组有着更长的生存时间（P＜0.05），说明抑制PD-1/PD-L1这一免疫抑制靶点有着重要的临床意义。我们不禁思考，在其他类型的胶质瘤细胞中PD-1/PD-L1的表达情况，以及其表达与否与表达水平的高低是否与患者的预后有关。在同一类型的胶质瘤患者的外周血PD-1表达与否与表达水平高低与患者的预后是否有关仍待研究。
不管是针对PD-1/PD-L1的单克隆抗体，还是能特异性抑制PD-1/PD-L1mRNA表达的miRNA，仍需要大量的基础研究来寻找与证实其效果。希望能寻找到针对胶质瘤细胞特异性免疫治疗方法，并结合传统的手术切除后放化疗，能够显著延长胶质瘤患者的生存时间。
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