[研究]导航经颅磁刺激在脑功能区手术术前功能定位中的应用/ 林雨 杨学军

点击上面的 “神外前沿” 可以订阅  

本文来源于中国微侵袭神经外科杂志2016年4月第21卷第4期；作者：天津医科大学总医院神经外科林雨 杨学军；图片由杨学军教授提供；本文转载自医脉通。

功能区手术对每位神经外科医师都是一项挑战，为在保护神经功能的前提下最大程度地切除病变组织，术前对功能区的精准定位必不可少。1985年Barker等研发经颅磁刺激（TMS）技术，这项电生理技术可以无创性刺激大脑皮质。但最初的TMS并不能精确定位，随着神经导航系统与TMS的结合，大大提高TMS的准确性，使得TMS可以在实时直视刺激位点的状态下完成。

进一步的研究表明，通过使用特定的刺激频率及刺激模式，可以完成运动以及语言功能区的精确定位，自此，这项技术在神经外科领域得到广泛的应用。

1.TMS原理

TMS电容器内的电荷迅速释放后产生的电流通过刺激线圈，产生磁力线，磁力线无衰减地透过颅骨，产生潜在的电场，此电场使得位于其内的电荷产生移动，形成局部电流。TMS诱发的局部电流可引起沿轴突传播的电位改变，而神经元的细胞膜对这一改变十分敏感，在足够的刺激强度和合适的电场方向下，TMS可以诱发神经元的兴奋或扰乱神经元的正常电生理活动。

在神经外科领域中，常用的线圈类型为8字形线圈，其产生的有效电场范围聚焦性良好，线圈中点为场强峰值点，选择个体化的强度、频率并结合神经导航系统定位，可以精确地完成神经功能定位。

2.神经导航系统与TMS

神经外科术前功能区定位技术需要有良好的准确性以及可重复性。在应用神经导航系统之前，对线圈放置位置的选择大多是依靠解剖学标志来进行的，然而研究证实：按照解剖学标志定位的中央沟与其真实位置存在1.5~2.0 cm的变异，而这种差异可能会直接决定病人的功能预后。因此，单纯依靠解剖学标志放置TMS线圈是不精确的。无框架神经导航系统与TMS的有机结合，使得TMS定位的准确性得到提升。

通过将无框架参考架固定于受试者头部，示踪器与磁刺激线圈的固定以及注册病人MRI信息等简单步骤，可以完成导航引导实时可视状态下的TMS，即导航经颅磁刺激（navigated transcranial magnetic stimulation，nTMS）。导航系统的引入解决线圈放置位置的精确性问题，极大地促进其在神经外科的临床应用。

3.nTMS于术前功能区定位的应用

对于功能区手术而言，术前充分评估功能区的位置非常重要。nTMS技术是以兴奋或扰乱神经元电活动为基础，使用聚焦度较高的8字形线圈，通过个体化刺激参数的设定以及导航系统的辅助，能够实现对大脑皮质的点刺激。nTMS目前仅用于皮质功能定位，因此在开颅手术开始时，由于脑漂移造成的移位对其影响较小，并且nTMS定位的皮质位点亦可以通过对皮质沟回的识别在术中进行定位。近年来，nTMS开始应用于术前功能区定位，并且取得满意的结果。

3.1运动功能区定位

TMS自1985年开始一直被广泛地应用于研究运动通路系统。单脉冲nTMS可以在大脑皮质产生局部电流，引起运动神经元兴奋，并引起该皮质所支配肌肉的收缩。通过记录相应部位的肌电活动就能够精确测绘出运动皮质的分布。nTMS不需要受试者的主动参与，仅需要受试者尽量放松，因此不会受到受试者主动参与时所引发的混杂因素的干扰，目前能够完成上肢、下肢、面部等主要肌群的定位，并且展现出良好的可信性。

研究表明：nTMS同目前功能区定位的金标准即直接皮质电刺激（direct cortical stimulation，DCS）相比，具有较高的一致性，较经典的运动功能磁共振准确性更高，因此被认为具有很高的临床应用价值，并且nTMS在术前精确定位运动功能区的应用改变神经外科医师对病变及其周围功能区的认识，而使得一些位于运动功能区的低级别胶质瘤得到早期的切除和治疗，并且最大程度地保留病人的神经功能。更进一步，nTMS运动区定位的可重复性研究也证实，nTMS具有良好的重测信度，因此成为神经外科术前运动功能区定位的可靠手段。

就应用范围而言，nTMS较传统的术前功能区定位技术更加广泛，有报道将其用于3岁儿童术前运动功能区的定位，并且还可以用于瘫痪、镇静状态以及认知障碍不能充分合作的病人，这些是以任务为基础的传统功能成像方法无法做到的，以上充分说明nTMS适应人群的广泛性。目前nTMS在术前运动功能区定位已有广泛的应用，并取得满意效果。

3.2语言功能区定位

学者们初期探索TMS在语言功能的应用主要集中在脑卒中后失语的治疗等康复领域。直到1991年Pascual-Leone等在癫疒间病人中使用重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）诱发出言语停滞，开启了应用rTMS研究脑语言功能的大门。早期的研究大多使用高频rTMS来诱发言语错误，但很多受试者对高频rTMS的耐受性很差，不能忍受磁刺激对颞肌以及周围神经的刺激引起的肌肉收缩、疼痛、腺体分泌，并且高频rTMS具有诱发癫疒间的风险，因此应用受到极大的限制。

Epstein等发现低频（4~5Hz）rTMS与高频（15~30Hz）在扰乱言语功能上具有相同的效果，这一发现促进rTMS对语言功能的研究。随着导航系统的应用，rTMS的精确定位可进一步实现。2012年，Lioumis等应用导航引导下rTMS对语言功能区的精准定位进行探索。在定位过程中，受试者执行图片命名任务，在图片出现后300ms，给予受试者5~7Hz、持续2s的刺激序列，并用录像系统记录受试者在图片命名过程中出现不同类型的语言错误。

在使用nTMS时，强度的选择应依据每个受试者运动皮质的运动诱发电位，刺激频率的选择应该先使用5Hz的频率刺激中央前回腹侧以及额叶岛盖部，当出现明显的语言错误时则可使用该强度和频率，如果没有明显的语言错误，则可提高强度和频率直到能够有效诱发出语言错误，再使用该刺激参数刺激其他脑区。一般将刺激频率控制在5~10Hz之间，既能够达到诱发语言错误的效果且不会引起明显的副作用。

随后多个研究团队使用类似的方法或经由一定程度的修改后对语言区进行定位，并进一步比较nTMS同fMRI以及DCS等经典技术方法的差别。研究结果提示：同DCS相比较，nTMS敏感性达90.2%，而特异性只有23.8%，虽然各研究团队的结果不尽相同，但综合来看，nTMS应用于术前语言功能区定位还不是很成熟，仍然需要在刺激条件以及任务选择方面进行改善，以进一步提高其可信性，拓展其在神经外科领域的应用。

4.nTMS的安全性

nTMS行功能区定位的安全性已经过充分的验证，单脉冲TMS安全性高。但rTMS副作用超过单脉冲TMS，主要包括头痛、微血管改变、癫疒间、听力改变等，这些副作用的发生可能与刺激的频率和强度相关。其中癫疒间发作是一类比较严重的副作用，未见单脉冲TMS在正常志愿者中诱发癫疒间的报道，仅有少数脑部疾病病人在单脉冲TMS下诱发癫疒间。

5.展望

脑功能区手术不仅需要进行全面的术前评估，对术中以及术后功能区状态的评估也是至关重要的。只有多方面深入了解功能区状态，才能在保护神经功能与最大程度切除病变组织的博弈中为病人争取更多的利益。目前nTMS在术前语言功能定位中的效果较差。作者分析其原因，可能是由于语言是一个复杂的网络系统，存在皮质间、半球内、半球间的广泛联系，不能排除由于某一皮质扰乱后通过突触兴奋或突触抑制作用于其上游或下游的神经网络而引起语言错误。

同时，在分析nTMS同DCS之间的关系时，受试者群体仅为病人，而病人本身因病变原因可引起认知、语言等一系列障碍，增加nTMS的假阳性率。将来可以通过进一步改善nTMS在语言区定位的刺激频率和强度，并通过脑区相关性任务来提高nTMS在语言区定位的准确性。术中定位功能区最常用的技术是皮质电刺激技术，其操作难度大，具有很高的风险。

目前的研究结果提示：同DCS相比，nTMS具有极高的真阴性率，尤其是在Broca区能够达到100%，因此是否能够通过进一步提高nTMS在其他脑区的真阴性率，以真阴性点为边界进行手术切除，降低手术风险及术后功能缺失，替代术中DCS技术将会是nTMS今后的研究重点。

大多数临床医师对病人术后功能的恢复情况往往只注重病人的宏观表现，而并没有深入探究术后功能区随病人功能状态恢复的变化情况。通过nTMS，病人术后功能区的保留以及重塑情况将会得到进一步的研究。深入了解重塑机制，有助于神经外科医师更好地理解手术方式、切除范围并评估病人预后。

综上，通过进一步的研究和优化，nTMS技术将不仅发挥术前功能区定位的作用，还可以在制定手术策略、术后功能随访等过程中发挥重要作用，值得临床进一步推广应用。

相关专访：

▼▼患者或医生注册会员请点击“阅读原文”