[演讲]麻省总院Batchelor: 针对脑胶质瘤IDH1靶向治疗失败的原因是什么

神外前沿讯，由领星主办、NEJM医学前沿协办的2017 领星肿瘤精准医疗国际峰会于4月15日在上海召开。

哈佛大学附属麻省总医院神经肿瘤部主任Tracy Batchelor教授做学术报告《脑肿瘤的靶向治疗》，发言要点如下：

今天演讲的题目是脑肿瘤的靶向治疗，现在肿瘤治疗已经进入了分子诊断为基础的靶向治疗时代，现在我们通过基因测序已经在很多肿瘤上发现一些很有价值的分子靶点，一些新药已经研发出来并获官方批准，从而可以进行一些个体化的靶向治疗。最典型的包括黑色素瘤等。

胶质母细胞瘤（GBM）是恶性程度最高的脑胶质瘤，通过基因测序发现GBM存在非常多的基因变化，现在通过分子病理可以将GBM分为四种亚型，分别是经典型、间质型，神经元型和前神经元型。但仅仅是这个分型还不够，里面的内容更加复杂。当我们对GBM进行单细胞测序，一个组织中可能四个转录样本都可能被激活。这就带来非常大的挑战，我们的靶向治疗只针对一个分型的话，可能不会成功。

GBM中很多基因发生改变，特别是EGFR，50%左右的GBM存在EGFR的突变或扩增。对于分子标志物放发现非常重要，我们建立了一个阵列，包括24个基因，1600个突变的类型和位点，不仅仅针对于脑肿瘤。

在对GBM的检测中，我们发现了很多重要的基因突变，几乎所有的病理亚型中都存在IDH1。目前的困难是我们在胶质瘤中发现了很多基因突变位点，但没有很多的药物被批准，因此我们在招募越来越多的患者参加各类的临床试验。

IDH1/2这个基因非常重要，在低级别胶质瘤和继发性高级别胶质瘤中出现很多，最早是在白血病中发现的，通过靶向治疗可以明显抑制肿瘤的增生。在脑肿瘤中，我们也做了非常多的研究，IDH1/2我们还能通过很多无创的方法来检测，比如磁共振波谱序列检测，可以监测到IDH1/2突变后肿瘤代谢物的变化。

第一代针对IDH1的药物，我们已经完成了第一阶段临床试验，发现效果并不理想，肿瘤没有得到很好的抑制。后续研究发现IDH1更重要的造成了另外一个关键的基因的激活。就是说，IDH1基因突变后，在最早的肿瘤细胞出现后，二次和三次的基因突变造成了一系列肿瘤基因的激活和发生，从而造成了肿瘤的不断增长。这是我们针对IDH1靶向治疗失败的原因之一，我们不光要抑制IDH1这一条肿瘤代谢产物通路，还要抑制另外一条后续激活的肿瘤代谢通路。

我们新的治疗，除了阻断2HG通路，还抑制另外一条通路，给予NAMPT的治疗，我们动物实验，发现肿瘤细胞明显受到抑制，两药联合治疗的动物生存期明显延长。下一步希望应用到临床上，在此之前要解决药物毒性问题。

未来针对胶质瘤的靶向治疗一定会成为主流。我们中心开展了针对胶质瘤的靶向治疗，一定要个体化，针对单个标本开展。

现场提问：

IDH1分子靶向治疗失败，但是免疫治疗有效？

答：我们利用IDH1突变情况，很多研究用CAR-T进行针对IDH1免疫治疗，我们用了针对IDH1的一个疫苗进行了治疗，因为靶向治疗和免疫治疗的针对IDH1的靶点是不一样的，最终导致效果也是不一样的。

抗体和免疫治疗胶质瘤没有效果，是否很难进入脑部？

答：过去了很多年进行了大量免疫治疗，但很多都是在免疫缺陷的小鼠上试验的，但是转化到临床上是否有效都不知道，有开展了很久的试验，现在效果都不太好，目前看来还有很多问题。

胶质瘤复发在不同部位，要做几次分子病理诊断？

答：这是一个全世界难题，因为胶质瘤不但存在空间异质性，还在存在时间的异质性。因此有时候，要采取不同部位和不同时期的标本来基因测序，这样才能有助于精准治疗。

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