[研究]精准医学时代下的脑干胶质瘤诊治的思考｜天坛医院张力伟
神外前沿编者按：不久之前，《脑干胶质瘤综合诊疗中国专家共识》（详见：[专题]世界第一个脑干胶质瘤共识“脑干胶质瘤综合诊疗中国专家共识”全文｜张力伟寄语｜共识产生背景）发表，这是全世界第一个关于脑干胶质瘤的专家共识，这是中国医学发展具有里程碑意义的时刻。在此背景下，《共识》制定的组织者、北京天坛医院副院长张力伟教授撰写了文章《精准医学时代下的脑干胶质瘤诊治的思考》
以下是文章全文：
随着科学技术的发展和医学模式的转变，医学技术的创新不断改变人们对疾病的认识过程。医学技术的变革最能够体现不同时代科学进步的特点并留下深刻的时代烙印。
今天以基因组学为代表的多组学的发展；分子生物学技术与现代影像学技术结合的分子影像学的临床应用；手术机器人、术中导航和微创外科技术的发展与创新；医学大数据分析技术的应用等等，使今天的医学从疾病的诊断到治疗，从发现疾病的病因到预测疾病的转归更加精准，更加个体化，医学开始从传统医学时代进入精准医学时代。
脑干胶质瘤是脑肿瘤中最复杂的，具有高度异质性的疾病。脑干胶质瘤可以发生于儿童和成人，儿童和成人脑干胶质瘤具有完全不同的生物学特性和转归。目前依然是脑肿瘤中致残率、致死率和复发率最高的肿瘤[1]。从脑干胶质瘤诊治的一百多年历史来看，不同时代医学发展影响着它的诊疗过程。
一．脑干胶质瘤传统医学时代的诊疗特点：
传统医学时代主要是通过病人的临床症状和体征，用现有的影像学方法进行诊断，并给予相应的治疗。脑干胶质瘤在传统医学发展中主要经历了三个阶段。
1.探索阶段：
从20世纪初到以后的六十多年，脑干在这个时期内被认为“无人区”，不能手术。这个时期脑解剖生理学研究主要在神经功能和脑功能分区方面。脑干主管呼吸、循环和意识，因此被称为“生命中枢”。当时以X光片，气脑照影，血管照影等为主要诊断工具，结合病人的表现和症状对脑干病变进行诊断。这些影像不能直接显示脑干与病变的关系，病人死亡后通过尸检再了解脑干肿瘤的发生部位。该时期针对脑干肿瘤所进行的外科尝试往往以失败告终，因而脑干肿瘤被认为是没有治疗希望的难题。
以神经影像为代表的医学影像学在过去的几十年发展迅速，影响着临床医学的实践。20世纪70年代由于神经电生理检测技术应用，CT和磁共振（MRI）的出现，手术显微镜开始应用到神经外科领域，开启了脑干肿瘤治疗新的阶段。
通过CT和磁共振的影像，可以看到肿瘤是原发于脑干内，还是外部肿瘤累及到脑干；脑干肿瘤呈内生性生长还是外生性生长。在此基础上，建立了以MRI影像特点为基础的脑干胶质瘤影像学分型，为脑干肿瘤手术适应证的选择提供了依据。
随着显微镜在神经外科的应用，人们开始尝试着对脑干肿瘤更精细的显微外科手术。其中外生型胶质瘤手术效果良好，部分患者术后可以获得长期生存。然而，对于内生型脑干胶质瘤，尤其是弥散内生型脑桥胶质瘤，由于当时的影像技术无法显示肿瘤和周围正常组织（如神经传导束和神经核团）的关系，导致了脑干肿瘤手术对病人神经功能影响很大，手术致残率高。
术后组织病理诊断无法从分子水平阐明肿瘤的发病机制和生物学特性，因此无法对后续治疗（如放疗和化疗）提供依据。此外，病理分类相对简单无法反映脑干肿瘤的异质性（比如无法反映成人和儿童弥散内生型脑桥胶质瘤之间的差异，以及中脑、脑桥和延髓胶质瘤之间的差异），在指导治疗和判断预后方面存在一定的局限性，导致治疗过程中存在异病同治现象。
基于上述原因，该时期内生型脑干胶质瘤患者的预后并未获得明显改善。
3.脑干胶质瘤外科治疗的进步阶段：
近十年来脑干胶质瘤治疗的变化，主要体现在脑干肿瘤外科手术治疗的巨大变化[2]。随着显微神经外科手术技术和设备创新性发展，神经影像技术、神经导航技术、术中磁共振和超声影像技术、肿瘤术中荧光显像技术和多导联神经电生理术中监测技术的不断进步和临床应用，脑干胶质瘤的手术安全性和切除程度已经取得了显著的进步。
根据术前多模态影像的评价，如磁共振的FLAIR，DTI，MRS等多序列的综合判读与11C-蛋氨酸正电子发射断层成像（11C-MET PET）对肿瘤代谢程度和范围的确定，术前可以清晰的得到肿瘤与脑干传导束的关系，传导束是穿过肿瘤内部还是被肿瘤推挤到一侧，是被部分破坏还是被完全离断。脑干胶质瘤是高代谢，还是低代谢，磁共振肿瘤影像与11C-MET PET代谢影像是否重叠，代谢的范围大于肿瘤的范围，还是小于肿瘤的范围；代谢是早于肿瘤的强化影，还是与强化影同步等。
术前多模态影像的融合帮助外科医生对脑干内不同部位、不同生长方式的肿瘤选择合适的手术入路。术中在神经导航和多导联神经电生理监测下，应用5-氨基乙酰丙酸（5-aminolevulinic acid， 5-ALA），黄荧光等肿瘤荧光显影技术，为肿瘤与正常脑干之间的鉴别提供参考，使脑干胶质瘤术前评估，术中治疗更加精准，术后神经功能的损伤更小，生活质量更好。
外科治疗特别是神经外科的治疗实际上一直是延续精准治疗的理念。它要求手术切口设计准确，切除肿瘤时要保护正常神经功能，避免造成新的神经功能损伤，也就是今天神经外科提倡的微创外科理念。精准外科手术治疗是综合治疗的第一步也是非常重要的一步，这个阶段由于外科手术治疗的进步和变化主导了脑干胶质瘤的综合治疗和基础与临床研究的转化。
在明确手术适应症的前提下，手术可以得到肿瘤的样本，切除肿瘤减少对脑干的压迫。虽然神经外科的手术技术有巨大的变化，但是脑干肿瘤外科手术依然是神经外科风险最高和最具挑战性的手术。脑干胶质瘤的根本性治疗一定是手术、放疗、化疗、基因治疗、免疫治疗等综合治疗，精准医学时代为脑干综合治疗带来希望和可能。
二．精准医学时代下脑干胶质瘤治疗的思考
1.精准医学的时代背景：
2015年时任美国总统奥巴马在国会国情咨文中提出精准医学计划，中国的精准医学也迅速经历了思考、定位、规划、启动的过程[3]。精准医学目的就是通过对病人最小的损伤，达到最大获益的靶向治疗作用。精准医学是今天科学技术发展中对疾病的一种理想化的诊治模式，是现代医学追求的终极目标[5]。
脑干胶质瘤精准医学模式就是应用现代遗传学、分子影像学、生物信息技术检测病人的个体化遗传背景与疾病的特征，结合病人的生活环境以及临床病理数据，实现脑干肿瘤的精准分类及诊断，根据病人和疾病相关的特异性分子改变，制定个体化的预防和诊疗方案。
2.精准医学时代脑干胶质瘤分子分型：
目前脑干胶质瘤的诊断主要依赖磁共振等影像学诊断，虽然磁共振对肿瘤的诊断已经发展为从简单序列到多种序列应用，尽可能对肿瘤的质地、供血、肿瘤的生物学界限、与传导束的关系等方面进行评估和展示。但是，现有3.0T MRI 无法显示脑干内神经核团和肿瘤之间的关系，而7.0T或更高场强的 MRI会给病人带来更多的生理和心理方面的影响，因此目前仍然停留在临床试验阶段，并未应用到临床实践中。
目前脑干胶质瘤依然主要依靠影像学分型。影像学分型只能定位诊断，看到肿瘤所在脑干的具体部位，如在中脑、脑桥还是延髓，但是不能说明肿瘤的病理特点。
精准医学时代需要脑干胶质瘤的分子分型。中国人已经通过全外显子测序技术在脑干胶质瘤分子分型方面做出了极具价值的研究工作，并在国际有影响的杂志Nature Genetics上发表文章[4]， PPM1D,TP53, H3F3A,IDH1等分子标志物的发现，有可能为未来的脑干胶质瘤的分子分型提供依据。
基因组测序技术把对脑干胶质瘤的认识带入分子水平，通过建立脑干胶质瘤的分子分型，可以更好地评价综合治疗（如放化疗）的效果、判断肿瘤的预后。脑干胶质瘤的发生原因目前并不清楚，异病同治导致了今天治疗效果的不佳，不同分子病理特点的脑干胶质瘤采用个体化治疗方案，是经验医学，循证医学，到今天精准医学治疗的一种升华。脑干胶质瘤的精准医疗就是在精准诊断前提下，需要精准治疗。精准诊断需要借助基因组学、蛋白组学、影像组学多组学技术，通过对肿瘤的生物学和多组学大数据进行分析，找到个体化治疗的靶点，进行有效的干预和治疗。
3.脑干胶质瘤在精准医学时代的传承与发展：
脑干肿瘤的外科治疗是中国医学在国际上值得引以为傲的治疗方法之一。王忠诚院士因为在脑干肿瘤外科的开拓性和创新性的工作，获得2008年度国家最高科学技术奖。脑干肿瘤的临床与基础研究一直在引领中国脑肿瘤发展方向。
如果只有通过精准外科手术治疗脑干胶质瘤，而没有通过基因测序技术，蛋白组学等先进的多组学技术来了解肿瘤的分子病理学特点，不能进行针对性的靶向治疗、放射治疗和免疫治疗等个体化综合治疗，那么脑干肿瘤的精准治疗就是一句空话。因此今天在精准医学时代下脑干胶质瘤治疗一定是是围绕着一个病人的个体，集成了多模态，多学科交叉技术达到最优的治疗效果。
4.精准医学时代下，脑干胶质瘤未来的任务：
精准医学不局限于基因测序，从DNA，RNA和蛋白组学的方面认识和了解疾病[6]，医学的复杂性决定了由于今天技术的限制还有许多尚未发现和解决的问题，脑干胶质瘤也是如此，比如脑干与大脑半球胶质瘤不同的分子遗传学特性是什么，在不同年龄组和不同部位的脑干肿瘤为什么会具有不同的发病机制、生长特点以及不同的预后。相信在精准医学时代脑干胶质瘤诊疗会有所突破，会将沉在水下更大的冰山浮出水面，让我们能清楚认识到疾病的真正生物学特点，精准治疗，服务人类。
围绕中国肿瘤精准医学规划，脑干胶质瘤未来的任务应该从以下方面入手：
1、建立脑干胶质瘤的生物样信息本库和病例资源信息库。
2、在基因组、蛋白组等多组学技术的支撑下发现肿瘤分子标志物和分子靶点，用于肿瘤的诊断、治疗、术后复发、复诊和随访等病人的动态评估。
3、将肿瘤的分子标志物与分子影像学和分子病理学结合，进行无创性早期精准诊断。
4、建立脑干肿瘤的分子病理分型，结合肿瘤分子标志物和分子靶点，提出新的治疗策略，给予病人个体化治疗。
参考文献
[1]张力伟，王忠诚. 脑干胶质瘤的手术治疗[J]. 中华神经外科杂志, 2009,25 (10):865-866. DOI：10．3760／cma．j．issn．1001-2346．2009．010．001.
[2] 张力伟, 王忠诚. 脑干胶质瘤治疗现状[J].中国微侵袭神经外科杂志,2010,15(4):145-147.
[3] 付文华, 钱海利, 詹启敏. 中国精准医学发展的需求和任务[J].中国生化药物杂志,2016,36(4):1-4. DOI: 10.3969/j.issn.1005-1678.2016.04.01.
[4] Zhang L,Chen LH,Wan H, et al.Exome sequencing identifies somatic gain-of-function PPM1D mutations in brainstem gliomas[J].Nat Genet,2014,46(7):726-730.DOI: 10.1038/ng.2995.
[5] Twilt M. Precision Medicine: The new era in medicine [J]. EBioMedicine, 2016, 4:24-5. DOI: 10.1016/j.ebiom.2016.02.009.
[6] Dorin. C , Klaus. E, Bogdan. G.et al. Shaping the future through innovations: From medical imaging to precision medicine [J]. Medical Image Analysis 2016,33,19–26.
本文由作者团队提供并授权神外前沿发布
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