[研究]阿尔茨海默病患者经颅磁刺激治疗的meta分析 | 梁宝今 王晓文 张晗 汪悦 梁涛 唐劲天

本文转载自：科技导报；作者：梁宝今 王晓文 张晗 汪悦 梁涛 唐劲天

阿尔茨海默病患者经颅磁刺激治疗的meta分析

摘要 

目前经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation)对阿尔茨海默病(Alzheimer's disease)的疗效具有争议 性。检索2015年12月以前Embase、medline、Cochrane Library、Ovid、Pubmed、Web of science、中国知网、万方医学网数据 库,按照既定的纳入标准和排除标准查找 rTMS 治疗 AD 的临床随机对照试验。使用 RevMan5.3 软件,应用标准误均数差(stan⁃ dardised mean difference),95%可信区间(confidence interval)分析。共纳入5个随机对照试验进行meta分析,共223例患 者,其中 rTMS 组 137 例,对照组 86 例,MMSE 结果显示 rTMS 组疗效线显著优于对照组,(SMD=1.05,95%CI:0.21、1.88,p= 0.01,n=141),亚组分析显示高频组(>1 Hz)(p=0.02)疗效优于低频组(≤1 Hz)(p=0.27);ADAS-cog结果显示rTMS治疗显著 优于对照组,(SMD=-0.71,95%CI:-1.04、-0.39,p<0.0001,n=168),高频组(>1 Hz)(p<0.001)比低频组(≤1 Hz)(p=0.05)疗 效更佳。分析结果显示 rTMS 对 AD 认知功能有显著改善效果,且高频治疗效果优于低频治疗,然而仅纳入 5 个研究,后期需要增 大随机对照试验样本量验证上述结论。

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)最严重的损害是 由神经退行性病变引起的认知功能损害,包括进行性的记忆 缺失、知觉减退、判断力和运动能力减弱。目前,AD 患者主 要通过胆碱酯酶抑制剂进行主要的治疗,然而药物治疗不仅 疗效不显著,而且引起相应的副作用。阿尔兹海默病严重影 响了患者的日常生活质量,并且增加社会经济负担。随着老 年人口的不断增长,寻找一种有效治疗阿尔兹海默病的手段 迫在眉睫。

近 10 年来,非侵入性的脑部刺激技术已经应用于 AD疾病的治疗,包括经颅磁刺激(transcranial magnetic stimu⁃ lation,TMS)及经颅直流电刺激(transcranial direct current stimulation,tDCS)。TMS 是一种无痛、非侵入的方式,经头皮 将磁场脉冲输送至大脑皮层,从而调节大脑皮层的兴奋性。 根 据 刺 激 参 数( 如 持 续 的 作 用 时 间 ,刺 激 的 强 度 ,刺 激 的 频 率)的不同,rTMS 可以增强或者抑制大脑皮层特定区域的兴 奋性,其易携带性及低价格更有利于 AD 患者在家中进行 治疗。部分研究显示,非侵入性刺激技术作用于老年人群可 以明显改善其认知功能。然而,Boggio 等发现经颅磁刺 激对 AD 病无明显效果,对于是否值得临床广泛应用亦尚存争议。本研究通过 meta 分析方法探讨经颅磁刺激对阿尔茨 海默病的疗效,旨在为其临床应用提供依据。

1 资料和方法 

1.1 研究资料

研究纳入标准:1)研究类型均符合临床随机对照试验 (randomized controlled studies,RCTs);2)研究对象均为成年 患者(≥18 岁);3)引起认知功能障碍的原因仅为 AD;4)应用简易精神状态检查表(mini mental status examination, MMSE)诊断阿尔茨海默病;5)研究中包括原始数据及对认 知障碍治疗前后的结果;6)实验组干预措施为经颅磁刺激; 7)研究中包括实验组(刺激组)和对照组(假刺激组)。

排除标准:1)认知功能障碍由其他疾病引起(帕金森疾 病,中风后引起的认知功能障碍等);2)发表文献没有提供原 始数据,如综述、meta 分析、系统性综述、书信、病例报告。 

1.2 评价指标

认知功能评价结果采用阿尔茨海默病认知功能评估量 表(Alzheimer's disease assessment scale- cognitive,ADAS-cog),简易精神状态检查表。 

1.3 检索策略

采用计算机检索 1978 年 1 月—2015 年 12 月 Embase、 medline、Ovid、Pubmed、Web of science、中国知网、万方医学 网数据库。英文检索词为“Alzheimer's disease”o“r dementia” o“r mild cognitive impairment”o“r AD”o“r MCI”、“transcranial magnetic stimulation”o“r repetitive transcranial magnetic stimu⁃ lation”o“r brain stimulation”o“r TMS”o“r rTMS”。中文检索词为“阿尔茨海默病”或“老年痴呆”或“轻度认知障碍”或“AD”或 “ M C I ” 、“ 经 颅 磁 刺 激 ” 或 “ 重 复 经 颅 磁 刺 激 ” 或 “ 脑 刺 激 ” 或 “TMS”或“rTMS”。

1.4 文献筛选

由 2 位研究者分别独立检索文献,并阅读题目及摘要,对 符合纳入标准和排除标准的文献进行全文检索及评价,意见 不一致的通过请教专家,讨论决定。

1.5 资料提取

制定“文献信息提取表”,由 2 位研究者分别提取和录入 资料,并相互核对。资料提取内容包括原始研究基本信息、患者特征、干预措施、刺激作用部位、作用时间、测量指标。 以上过程意见不一致时请教专家解决。

1.6 数据分析

使用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3软件对提取的 数据进行 meta 分析。对连续性变量使用标准误均数差(stan⁃ dardised mean difference,SMD)及 其 95% 可 信 区 间(confi⁃ dence interval,CI)。p<0.1 或 I2>50%时,纳入研究具有较大的 异质性。当各研究具有统计学异质性时,则采用随机效应模 型进行 meta 分析;同质研究采用固定效应模型进行 meta 分 析,应用亚组分析确定异质性来源。

2结果

2.1 纳入研究的信息

从以上数据库中共获取 94 篇相关文献,按照纳入标准及 排除标准进行筛选,最终共纳入 5 个研究包括 223 位阿尔茨 海默病患者。2 个研究分别使用高频和低频经颅磁刺激治疗 阿尔茨海默病患者,其他则使用高频治疗。5 个纳入研究的 信息见表 1。

2.2 MMSE

磁刺激治疗阿尔茨海默病可改善认知功能,磁刺激组与 对 照 组 差 异 有 显 著 性 意 义(SMD=1.05,95% CI:0.21,1.88,p= 0.01,n=141)。meta 分析结果具有异质性(p<0.001,I2=72%)(图 1),为了寻找异质性的来源及可以影响经颅磁刺激对 AD 影响的潜在因素,本研究根据磁刺激频率进行亚组分析,分 为低频(<1 Hz)和高频(>1 Hz)。从频率亚组分析中我们可 以看出高频组(>1 Hz)(p=0.02,SMD=1.25,CI=0.17~2.32)比低频组(≤1 Hz)(p=0.27,SMD=0.52,CI=-0.4~1.44)(图 2)疗效 更佳。

2.3 ADAS-cog

3 个实验以 ADAS-cog 结局指标进行分析,结果磁刺激治 疗阿尔茨海默病可改善其认知功能,与对照组相比,其差异 有统计学意义(SMD=-0.71,95%CI:-1.04、-0.39,p<0.0001,n= 168),结果具有同质性(p=0.73,I2=0%)(图 3),高频组(>1 Hz)(p<0.001)比低频组(≤1 Hz)(p=0.05)(图4)疗效更佳。

3 讨论 

本文目的是评估经颅磁刺激是否能改善阿尔茨海默病认知功能障碍,通过分析得出经颅磁刺激使 AD 患者 MMSE 评分表分数提高,ADAS-cog 分数降低,可显著改善 AD 认知 功能障碍,且高频磁刺激比低频磁刺激更能改善认知功能障 碍。目

前认为磁刺激是改善 AD 患者认知功能障碍的治疗方 式,本文的研究结果与其一致。

迄今为止,经颅磁刺激治 疗 AD 疾病的机制尚未被完全阐明,普遍接受的 2 种观点为: 磁刺激改变大脑皮层兴奋性和突触可塑性。高频磁刺激可 以增加大脑皮层兴奋性,而低频磁刺激降低大脑兴奋性,从 而影响大脑认知功能。随着年龄的增长及阿尔茨海默病的 进展,AD 患者海马区神经营养因子的丢失导致神经萎缩,另 外由于 β 淀粉样蛋白及 tau 蛋白的不断累积导致突触功能受 损及退化,进而加重认知功能障碍。Lee 等对 27 个 AD 患者 进行研究,与假刺激组相比,治疗组在刺激结束时以及刺激 结束 6 周后认知障碍有显著改善,在记忆及语言上亦有显著 改善。Cotelli 等在 2008 年发现磁刺激作用于 AD 轻度组和 轻度至中度组,左侧、右侧背外侧前额叶刺激均能改善行为 命名能力,但轻度组不能改善事件命名能力,重复经颅磁刺 激作用于背外侧前额叶可以改善命名能力,并且在 AD 晚期 亦有效。这些结果表明重复经颅磁刺激可以影响大脑受损 功能,对于认知复原是一个新方法。在大脑特定区域,TMS 通过改变磁场诱导电流发生改变,不同的刺激参数可以增加 或降低大脑皮层的兴奋性,刺激结束后,效应可持续数周甚 至数月。Cotelli 等在 2010 年利用 10 Hz 磁刺激作用于 AD 患 者,治疗后病人句子的理解能力得到明显改善,并且效果持 续 8 周,认为 rTMS 也许是治疗 AD 语言障碍的一种有效方 式。Sole'-Padulle's 等通过临床试验发现磁刺激可以显著 改善联想记忆能力。Ahmed 等发现高频组比低频组更能提高 MMSE 得分,治疗时,磁刺激的安全性也应考虑在内。Mar⁃ ra 等在对 AD 患者进行磁刺激治疗时出现一系列副作用,如 头痛、颈部疼痛、头皮痛、头皮烧灼感,但是随着刺激的进行, 副作用逐步减轻甚至消失。尽管本文的分析与以往的研究 结果相一致,但是由于低频组纳入的研究数量太少,只有 2 个,仍然需要更多低频刺激的随机对照试验纳入研究。此 外,应纳入更多包含经颅磁刺激副作用的随机对照试验,分 析磁刺激对 AD 病的副作用。

本文研究仅纳入已发表的文献,漏斗图分析显示呈不对 称分布,提示可能存在发表偏倚,阴性结果的试验可能未发 表,也可能与试验样本量偏少有关,因此,本研究存在发表偏 倚的可能性较大,尚需更多高质量随机双盲试验加以证实。 此外,由于目前磁刺激治疗阿尔茨海默病尚未广泛应用于临 床,造成可供参考的临床数据不足。为了使研究更具有科学 性,本文要求纳入的研究必须满足随机对照实验。由于本文 仅纳入 5 个随机对照样本,并且 2 个研究为中文样本,存在一 定的局限性。随着临床试验的不断开展,在后续研究中应纳 入更多随机对照试验以探讨经颅磁刺激技术对阿尔茨海默 病认知功能的影响。

4结论 

研究表明,经颅磁刺激能显著改善阿尔茨海默病的认知功能障碍,高频磁刺激与低频磁刺激更有效。下一步的研究 中,需要纳入更多随机对照样本例数阐明磁刺激对阿尔茨海 默病的疗效,为临床提供进一步的指导。

▼医生与患者注册请点击“阅读原文”或访问www.vipyiyi.com