[文献] 荧光显像剂在胶质瘤荧光显像技术中的应用概况 | 陈哲 卢晓闻等 -转化医学电子杂志

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荧光显像剂在胶质瘤荧光显像技术中的应用概况 

本文作者：汕头大学医学院第一附属医院神经外科陈哲、卢晓闻、许烈鹏、李钦喜，第四军医大学唐都医院试验外科涂艳阳，汕头大学医学院第一附属医院神经外科袁军；本文发表在2017年第7期《转化医学电子杂志》上；神外前沿转载此文已获该杂志授权；本文头图来源于网络；

摘要：

胶质瘤是中枢神经系统最常见的恶性肿瘤，大部分 胶质瘤呈浸润性生长,治疗预后差. 目前除了手术、放化疗等传统治疗手段,越来越多针对胶质瘤的诊疗技术,如伽马刀、 超声刀、术中磁共振、光动力治疗,包括目前最前沿的各种基因、免疫治疗等已被应用到胶质瘤诊疗的临床实践中. 相关研究证实,更广泛、精确的手术切除可以延长低级别胶质瘤和高级别胶质瘤患者的预期寿命。 

但由于肿瘤特殊生长的部位及肿瘤生长特性,临床上往往很难单纯依靠手术就可以将肿瘤 细胞完全切除干净。因此越来越多的证据表明,更广泛,精确的手术切除可以延长胶质瘤患者的预期寿命. 然而,目前神经外科导航技术在弥漫性胶质瘤的边缘缺乏相对灵敏性与特异性,想要通过现有的影像学辅助技术下完全切除肿瘤较为困难。

目前已有越来越多的证据支持对手术范围最大化切除所带来的益处. 许多神经胶质瘤的研究也都致力于改善长期预后的新手术方法。荧光引导手术(FGS)是一项在胶质瘤术中用来增强肿瘤边缘可视化以提高脑胶质瘤手术切除范围的技术。 各种荧光剂,包括 5⁃氨基乙酰丙酸(5⁃ALA)、荧光素钠、 ICG、纳米荧光技术等已在临床以及临床前研究中被广泛应 用. 本文主要对各种荧光剂在胶质瘤荧光显像技术中的应用概况进行介绍.

引言 

胶质瘤是包含一组以表达不同程度侵袭性的神经胶质细胞( 例如星形胶质细胞、少突胶质细胞) 为 特征的原发性中枢神经系统(central nervous system, CNS)肿瘤,具有高度的侵袭性、异质性、复杂性和致 死性. 过去的 20 年里,许多辅助技术被广泛应用于 胶质瘤的治疗,使得胶质瘤的治疗取得了迅速的发 展. 通过应用影像技术如 PET、fMRI、术中 MRI、脑磁 图、DTI,神经外科医生能在术前精准勾画出肿瘤的 解剖结构,以期在术中精确定位功能区、肿瘤的边界, 达到最大程度地切除肿瘤. 尽管现有的技术可以提 示何种肿瘤、肿瘤的坏死程度、皮质水肿等影像学特征,然而手术的主要焦点还在于最大限度地切除肿瘤 浸润边缘. 许多证据表明,更广泛、精确的手术切除 可以延长低级别胶质瘤和高级别胶质瘤患者的预期 寿命[1] . 鉴于此,研究人员一直致力于利用先进的成 像技术使肿瘤任何隐匿的、未能看清的边缘显像.

荧 光 引 导 手 术 ( fluorescence⁃guided surgery, FGS)是一种可以用来提升肿瘤边缘可视化,精确脑 胶质瘤手术切除范围的技术. 本文就目前临床上以 及临床前研究已用于胶质瘤诊疗的各种主要的荧光 剂进行介绍.

1  荧光剂简介

1. 1   5⁃氨 基 乙 酰 丙 酸 ( 5⁃aminolevulinic acid, 5⁃ALA)  5⁃氨基乙酰丙酸(5⁃ALA)是体内血红素生 物合成的前体物质,可以被恶性肿瘤细胞摄取并转化 为具有光敏活性的原卟啉 IX(protoporphyrin IX, PpIX). 其引导的术中荧光显像技术早在 90 年代后 期由 Walter Stummer 引进神经外科领域[2] . 近年来, 该技术已成功应用于胶质瘤手术中,可以辅助界定胶 质瘤边界,提高胶质瘤切除率.

5⁃ALA 的合成是一种血红素合成的限速步骤. 正常生理情况下,细胞中可以存在低水平的原卟啉 IX,而肿瘤细胞中亚铁螯合酶活性低,在给予外源性 5⁃ALA 后,能够产生高水平的原卟啉 IX 聚积. 且原卟 啉 IX 是一种荧光物质,在特定波激发光下,能够发射 特征性的红色荧光. 利用这个特性,患者需要在麻醉 诱导前约 3 h 口服 5⁃ALA,术中通过特定波长的激发 光照射术野,即能显示出肿瘤组织的边界. 5⁃ALA 无 法通过完整的血脑屏障,但由于 GBM 已广泛破坏了 血脑屏障,5⁃ALA 对恶性胶质瘤的治疗不存在问题. 所以上述情况只是限制了其在低级别胶质瘤病例中 的效果,其中荧光显像通常在II级胶质瘤中没有显 示,在III级胶质瘤中有局部显示[3] .

此外,随着手术显微镜滤光片的不断改良,人们 已可以探测到来源于原卟啉 IX 中逃逸的蓝紫光及最 大限度的红色荧光(使其红色荧光的探测达到最大 化). 胶质瘤荧光的阳性预测值已超过 90%,且已被 不同的研究团队所证实[4] . 5⁃ALA 固有的特性使得 术中不仅可以标识荧光显像下呈深红色的实体胶质 瘤,也可以标识出胶质瘤细胞周围组织的浸润梯度. 荧光显示的强度会随着浸润梯度的减少而逐渐变弱, 直至消失. 据此,神经外科医生不仅能够在手术过程 中直接从术野区清晰地区分正常脑组织与肿瘤组织, 还可以以一种接近组织病理学的方式评估胶质瘤的 浸润程度. 有报道在 2006 年发布的临床III期随机试验中表明,使用 5⁃ALA 引导的手术中,强化病灶全切 ( complete resection of enhancing tumor, CRET) 比率为 65%,而常规手术为 36%[5] . 应该指出的是,5⁃ALA 仅 仅作为术中一种可视化工具,不会对肿瘤的生长及转 归产生影响;如果术中所观察到的肿瘤没被完整切 除,残留的 5⁃ALA 也不会有任何负面作用. 随机试验 后,许多研究团队报道了更好的结果,其中 CRET 率 已达到 80%,甚至更高.

5⁃ALA 联合 FGS 的推广使用将引领恶性胶质瘤 手术发生根本性的变化. 第一,在大多数情况下能够 对胶质瘤进行完全切除. 这种改变意味着实现肿瘤 完全切除的患者百分比将更高,同时也意味着较高百 分比的患者将会有很少的残留胶质瘤[6] . 重要的是, 除了在胶质瘤完全切除率方面的增加,手术治疗恶性 胶质瘤也将会有一个可预测的结果. 第二,超过 80% 的 GBM 患者都存在局部复发,而远期复发很可能来 源于远离肿块的侵袭细胞. FGS 独有的鉴别体内实 体细胞和浸润区域的能力可使局部复发的问题得到 更好的控制,也使选取周围区域作为样本成为可能. 相关文献已经表明,肿瘤边缘的肿瘤起始细胞不同于 从肿块中央来源的肿瘤起始细胞[7-8] . 这一发现意味 着针对肿瘤中央部分的治疗,包括几乎所有的靶向治 疗,对防止远处复发的效果可能是不同的. 而随着 FGS 的日益普及,越来越多的研究团队将获得有选择 性的组织样品,同时也能对肿瘤的侵袭性有更多的了 解. 第三,当胶质瘤侵入大脑的功能区时,切除所有 的荧光组织可能会产生神经功能缺损. FGS 结合术 中神经电生理监测,是一种行之有效的技术,这种联 合应用已有报道[9-10] ,结果表明,即使是对于侵入大 脑功能区的恶性肿瘤,这种联合应用仍可在确保最小 范围组织切除的同时明显提高肿瘤切除率. 目前,胶 质瘤的不完全切除相当普遍,且被认为是可以接受 的. 在许多研究中心,并没有常规应用神经电生理监 测. 在一些不确定的病例中,部分肿瘤被留下,以规 避风险. 但基于 5⁃ALA,我们有理由相信,在不久的将 来,受神经生理监测限制的 CRET 应成为规则而不是 例外,同时神经外科医生对治疗的期望将会更高.

总的来说,5⁃ALA 显像技术已成为一种在辅助切 除恶性胶质瘤越来越普遍的技术手段. 它是一种易 于使用、经济有效,且已被证明可以提高手术切除范 围的有效手段[11] .

1.2  荧光素钠  

荧光素( fluorescein) 是一种呈绿色 荧光的合成有机化合物,其作为一种荧光示踪物被广 泛应用于多个领域,其中也包括在医学方面的用途. 荧光素钠( fluorescein sodium, FLS) 是荧光素的一种水溶性盐的形式. 虽然它主要应用于眼科,但由于它 可以聚集在脑部血脑屏障受损区域,因此尤其适合作 为脑部肿瘤手术中的一种可视化染料,FLS 被用来辅 助术中导航和颅内肿瘤切除术早在 1948 已有报道.

FLS 引导的手术具有独特的优势. 首先,FLS 能 在普通白光下或在专用手术显微镜下使用,在胶质瘤 手术中的显影质量好. 在特质的荧光手术显微镜下, 可以观察到胶质瘤组织呈现明显的黄绿色荧光,而正 常脑组织无荧光显示,且容易进行术中切割、电凝等 操作,而无需切换普通白光模式,极大程度地简化了 手术流程. 其次,FLS 成本相对较低,且副作用少. 相 对于 5⁃ALA,FLS 虽特异性稍逊[12] ,但其无需避光, 亦无严重的皮肤过敏反应. 此外,FLS 在 24 h 内即可 以完全排泄. Kuroiwa 等[13] 1998 年即开始结合 FLS 与荧光手术显微镜指导切除胶质瘤,术中荧光清晰地 显示了正常脑组织与病灶的边界,荧光区与术前 CT 和 MRI 增强区吻合,且荧光持续了近 4 h. 另有研究 应用高剂量 FLS 对 32 例 GBM 患者进行了胶质瘤切 除,CRET 达到 84.4%[14] . Okuda 等[15] 在 2007 年对 颅内转移瘤患者应用高剂量 FLS 指导进行了肿瘤切 除,取得了满意的效果. 国内学者也对大脑半球和功 能区恶性胶质瘤患者应用 FLS 引导的切除手术进行 了研究,CRET 率均高达 80%左右,效果显著[16-17] .

然而,荧光素引导手术在胶质瘤的疗效方面还仍 存在一些争议. 由于通过 FLS 显像是血脑屏障破坏 的标志,一些学者推测,目前仍缺乏一定的特异性,所 以病变的可视化针对性不够[18] . 但是这样的担心是 没有必要的,因为 FLS 介导技术已多次取得较高的 肿瘤完全切除率,特别是在高级别胶质瘤( high grade glioma, HGG)方面. 总之,目前已有相当多的实验对 于 FLS 引导的胶质瘤切除手术提供了科学的前提条 件,其在神经肿瘤外科领域的临床应用成效显著[19] . 

1.3  吲哚菁绿(indocyanine green, ICG)  

ICG 是 一种近红外线荧光的三碳染色剂,在静脉注射 ICG 后,染料在 1 ~ 2 s 内几乎能完全结合到球蛋白,尤其 是 α1⁃脂蛋白上[20] ,其在体内的半衰期为 3 ~ 4 min, 10 min 后,最初注射的 ICG 量只有一小部分能够在 血液中检测到,主要经肝脏排泄出体外.

目前 ICG 已广泛应用于视网膜血管造影,在脑 血管手术过程中也用于评估脑血流以及脑血管通畅 程度. 通常的视频血管造影成像的剂量为 0.2 ~ 0.5 mg/kg体重,每日总剂量不超过5mg/kg体重.有研 究[21] 在对所有小鼠大脑凸面暴露后马上静脉注射标 准剂量为 0.4 mg / kg 的 ICG 到尾静脉后发现,肿瘤细 胞的 ICG 荧光显像具有时间依赖性,相对于刚注射ICG,注射后 15 min 将提供更高信号. 单纯口服 ICG 后未得到荧光显像的平均周期数据,但研究者能够检 测到连续成像 1 h 后鲜明的荧光信号[21] . 这一发现 表明,当被 ICG 浸润的肿瘤细胞在近红外激光连续 照射后仍保留其荧光特性,并且不会褪色,这一特点 相对于可见光波长的荧光显像具有潜在的优势. 早 在 1993 年,Hansen 等[22] 即对大鼠颅内胶质瘤模型应 用了 ICG 染色,结果发现,ICG 染色可使肿瘤边界的 误差控制在 1 mm 以内,且肿瘤显示强绿色荧光时间 可达 1 h. 因 ICG 可以在人胶质瘤组织内高度浓集而 在正常脑组织中很快被清除,它的使用比荧光素的风 险少很多,ICG 已被批准并且常规用于脑血管外科. 有研究[23-24] 在对胶质瘤患者给予 ICG 后行荧光引导 手术发现,通过组织荧光强度的变化曲线和持续时间 可有效区分各级别胶质瘤组织及正常脑组织,为 ICG 的广泛应用奠定了基础.

不像荧光素可以提供即时荧光显像,ICG 注射具 有时间依赖性. 因此,最佳 ICG 显像至少应该在成像 前 15 min 给予 ICG 给药. 有趣的是,ICG 荧光在手术 损伤区域可被检测到,提示 ICG 可能从受损血管外 渗,这一特性也意味着在近红外成像下予以 ICG 给 药可能在相对具有完整的血脑屏障中的良性胶质瘤 切除术中有用. 在良性病变切除术中,荧光显像可能 是由肿瘤新生血管的破坏使 ICG 泄漏而获得的,因 此可被结合到肿瘤细胞,然后划定出肿瘤区域. 如近 红外激光共聚焦显微内镜联合 ICG 荧光可大大增强 肉眼观测的灵敏度,并且可更精确地实时提供活体内 所在位置的显微组织信息,使脑组织内独特的肿瘤细 胞被识别,并确定一个明确的肿瘤边界. 这种技术已 应用于活体内检测癌症,并可提供关于肿瘤区域、正 常脑实质以及交界区的重要组织信息,可应用于脑肿 瘤的诊断和指导切除术的设置[25] .

1.4  纳米探针( nanoparticles)   

随着纳米技术在生 物医学领域的广泛应用,纳米颗粒以其体积小、易通 过血脑屏障等特点被人们作为 MRI 的增强造影剂, 肿瘤靶向治疗药物的载体来研究[26-28] .

1.4.1  金属纳米壳( metal nanoshells)   金属纳米壳 能够应用在胶质瘤的显像方面,是一种具有良好分辨 率的化合物. 金属纳米壳由一薄层金属外壳或银色、 金色的超薄涂层包裹的硅芯所组成[29] . 这些纳米粒 子可以产生吸收或散射光[30-31] ,已被用来治疗小鼠 胶质瘤. 不仅如此,金属纳米壳还被作为造影剂应用 于光学成像中,有研究已报道其可以增加周围的 T1 加权图像水质子信号,减少在 T2 加权图像信 号[32-33].不过,这些纳米粒子在600~800nm范围表现出很强的吸收能力,其光学性能非常依赖于金银合金外壳的厚度,静脉注射能引起有限的肿瘤积聚,其临床应用前景还有待进一步的研究[ 32-33 ] .

1.4.2  量子点( quantum dots, QDs)   

QDs 是由以镉为核心的、惰性金属外壳包围的半导体化合物组成的[34-35] . 如同金纳米颗粒一样,量子点具有取决于粒子大小的较好光学性能. 这些造影剂的可调光学性能主要用于各种癌症的应用,包括脑肿瘤的细胞和分子成像,也包括神经胶质瘤的前临床光学成像[36-38] .其还可以通过与各种抗体、蛋白、脂肪酸及其它一些有机化合物的结合并经过巨噬细胞的吞噬作用选择性地进入各种组织,在区分肿瘤与正常组织边界和靶向治疗肿瘤方面具有广阔的前景[39-44] . 近年来,量子点已成为许多以荧光为基础的生物分析技术中传统染料的替代品,他们在 580 ~ 800 nm 的范围内表现出强烈的荧光显像,光稳定性高,如 CdHgTe / 明胶纳米微球的荧光显像能够抗某些内源性生物分子如人血清白蛋白、转铁蛋白、血红蛋白的干扰[45] . 体内研究表明,CdHgTe / 明胶纳米微球在经过注射后迅速分布到全身血液循环当中. 血管网络可以在荧光显像中清晰可见,并且可以清楚地观察到纳米微球在浅表血管的动态变化. 在目前的研究中,这些颗粒可以作为

蛋白质、DNA、小分子比较有前景的纳米载体,在不久的将来还可用于实时监测药物释放和治疗效果的研 究[46] .

1.4.3  交联氧化铁颗粒( cross⁃linked iron oxide nano⁃ paticle, CLIO)  

用荧光试剂 Cy5.5 标记的 CLIO 是 一种代谢靶向纳米粒子,它在肿瘤细胞内的内化和积 聚在注射 24 h 后达到高峰. Cy5.5⁃CLIO 的摄取也出 现在胶质瘤边界的小胶质细胞和巨噬细胞,导致在小 鼠和大鼠模型中荧光增强的肿瘤边界有约 2 ~ 24 μm 的过度估计[47] . 据此,Veiseh 等[48-49] 在 Cy5.5⁃CLIO 的基础上合成了更具靶向性的 Cy5.5⁃Fe3O4⁃Cltx 探 针,其与在胶质瘤、髓母细胞瘤等颅内恶性肿瘤中高 表达的 MMP⁃2 蛋白具有高度的亲和力,具有更高的 胶质瘤靶向性,并在后续的研究中实现了 Cltx⁃Cy5.5 在小鼠胶质瘤模型中的荧光显像,确定了 Cltx 对小 鼠等哺乳动物的无毒性,为后续的纳米探针荧光显像 的临床应用奠定了基础.

纳米粒子已成为胶质瘤诊断和治疗的很好的选 择. 其不仅可作为一种有用的成像工具来进行胶质 瘤的诊断并且实现对患者的随访;还可用于评估和监 测抗血管生成或其他抗肿瘤治疗的效果,从而改善胶 质瘤的临床治疗. 尽管具有许多优势,但纳米探针目 前还属于一种未知长期副作用的新技术,对胶质瘤的诊断和治疗也没有应用于临床,其应用前景还需进一 步的证实.

1.5  内源性荧光物质( endogenous fluorophores)   

在特定波长光的激发下,人体组织内源性荧光光谱是 多种不同物质成分同时诱发产生的光谱叠加,其强度 和形状取决于组织的生化特性和形态结构,并受到组 织吸收和散射的影响. 组织在癌变过程中,细胞新陈 代谢的变化将引起荧光物质的浓度、血液浓度、细胞 核大小和上皮层厚度等发生变化,因此可根据组织内 源性荧光特性的差异区分正常和癌变组织.

自体荧光技术能够反映人体组织中内源性荧光 物质和形态结构的微小变化,对于提高肿瘤诊断的灵 敏度具有十分重要的临床意义. 内源性荧光物质可 在脑及胶质瘤组织中接受刺激后发射不同的荧光信 号. 目前关于内源性荧光物质的运用研究,其中包括 通过运用光学分光法( optical spectroscopy) 对内源性 荧光物质进行评估[50-53] ,以及围绕多光子激发体层 摄影术(multiphoton excitation tomography) 展开的研 究[54] . 运用分光法,通过在目标组织对面放置一个光 纤探针来检测荧光信号的强弱,运用特定的算法来区 分正常脑组织与病变的肿瘤组织[50] . 在对高级别与 低级别胶质瘤患者运用该技术的研究中表明,运用该 方法,对正常脑组织与浸润性肿瘤组织辨别的敏感性 为 94%~100%,特异性为76%~93%[51-52] . 荧光信号 适时的衰减提供了更多的信息,把这个因素添加进算 法中,对低级别胶质瘤与正常组织进行区分的敏感性 为 90% ~ 100%,而特异性则提升至 98% ~ 100%. 然 而,对于高级别胶质瘤,由于坏死和高度的异质性,其 敏感性为 47% ~ 95%,特异性为 94% ~ 96%[50,53] . 在 红外线光谱中不同波长的多个激发光束可从不同角 度进行激发,这减少了光毒性、光的散射及来自血液 中的产物,并增加了渗透深度. 而激发只发生在两个 低能量级别的光子同时被吸收时. Kantelhardt 等[54] 首次将多光子激发体层摄影运用在人类术中,并从分 子及亚分子层面报道了其区分肿瘤与正常组织的能 力,无不良反应发生.

1.6  抗表皮生长因子/受体(EGFR/EGF)  

EGFR 是调节生长和存活的酪氨酸激酶细胞表面受体,参与 肿瘤的粘附、迁移、分化等过程[55] ,在大多数恶性肿 瘤中过表达,其与肿瘤的发生发展密切相关,是一种 可靠的肿瘤标记物[56-57] . 在胶质瘤中,EGFR 的阳性 表达率高达 90%. 因此,使用靶向 EGFR 受体的近红 外荧光分子指导胶质瘤手术是胶质瘤治疗的一种可 能有效手段[58] .

荧光标记的亲和力分子 ABY⁃029 具有高 EGFR亲和力和高潜在特异性,具有相当快的血浆清除率. 已有研究在大鼠中完成了 ABY⁃029 的药理学、受体 活性和生物分布研究. 研究者还用胶质瘤细胞系 U251 对裸鼠进行了移植瘤实验,并在不同的时间点 (1~48 h)和以不同的注射剂量(25~122 μg/kg)对 裸鼠进行了ABY⁃029 的注射,获得脑切片后进行荧 光离体成像. 他们发现,胶质瘤在注射 1 h 后最清晰 可见,相对于正常脑组织,平均对比度为 8 ~ 16 倍. 然 而,胶质瘤仍然可以在 48 h 后被鉴定. 在所有情况 下,ABY⁃029 荧光优先定位在 EGFR 阳性区域. 将注 射剂量从微剂量水平增加至 5 倍,信号将提高 10 倍, 对比度为 8 ~ 16 倍,显示剂量值略高于微剂量限制. 这些结果表明,NIR 标记的亲和力分子提供了增加 EGFR阳性肿瘤区域的手术可视化的极好潜力[59-60] . 总的来说,分子靶向 EGFR 在未来是荧光引导手术中 具有一定的发展前景,但是它依赖于 EGFR 在肿瘤细 胞中的表达的问题仍需克服.

1.7  金丝桃素(hypericin)  

金丝桃素是贯叶连翘 (hypericum peforatum L)中最具生物活性的物质,属 于二蒽酮类,是一种可以对光反应活性较弱物质起到 增效作用的增敏剂,并且有通过独立的 p53 途径发 挥金丝桃素光动力疗法(hyperium photodynamic ther⁃ apy, HY⁃PDT)的作用. 已有报道应用金丝桃素光动 力辅助诊断了膀胱癌,相对于对照组 5⁃ALA 来说有 非常高的敏感性和特异性. 另一项病例研究和临床 前期试验也对金丝桃素进行了评估,对接受手术治疗 的高级别胶质瘤患者静脉注射作为被动肿瘤靶向因 子金丝桃素,其组织样本荧光对肿瘤组织与正常脑组 织辨别率的敏感性和特异性分别为 91% ~ 94% 和 90%~100%,且无不良反应发生[61] . 而在一项动物实 验中,大鼠被植入多形性胶质瘤细胞,并静脉注射了 金丝桃素. 研究者通过荧光显微镜对脑组织中聚集 的金丝桃素进行观察,其校正后的肿瘤 / 正常组织的 比达 19.8,实验中亦无不良反应发生[62] .

1.8  5⁃氨基荧光人血白蛋白(5⁃aminofluorescein hu⁃ man serum albumin, AFLHSA)   目前关于该荧光 剂的报道较少,有研究表明[63] ,5⁃氨基荧光剂为一被 动的肿瘤靶向因子,其可示踪于人血清白蛋白(hu⁃ man serum albumin, HSA). 该研究纳入了 13 例高级 别胶质瘤,以 AFLHSA 为荧光剂进行了荧光导向切 除术,其总体切除率达 69%,过程中未发现光毒性、 过敏或其他相关副作用.

2  小结与展望 

胶质瘤多呈浸润生长,术中肿瘤边界显示不清,手术中做到真正意义上的肿瘤全切是非常困难的,而 且术后放、化疗效果差,故手术中采用荧光剂结合影 像学技术,争取肿瘤更大的切除范围,有助于提高患 者生存率,Senders 等[1] 在 2016 年 11 月发布的一篇 meta 分析中表明,对比于传统手术,此类患者的平均 生存时间可由原来的 4~5 个月提高到 5~9 个月.

用于胶质瘤荧光显像的荧光剂应该使用方便,安 全,并且具有肿瘤特异性. 荧光信号应该强而且易于 检测. 在各种荧光剂中,5⁃ALA 是应用较广的一种方 式,其介导的光敏剂物质原卟啉 IX 具有对肿瘤组织 敏感性高、特异性强、对组织穿透性强等特点,增加了 肿瘤细胞对 5⁃ALA 吸收,从而增加了原卟啉 IX 的聚 集浓度. 目前,5⁃ALA 是唯一一种已在一个多中心随 机对照试验(Randomized controlled trial, RCT)进行 试验的荧光剂,同时已在某些国家批准应用于临床. 5⁃ALA 联合 FGS 再结合术中神经电生理监测可明显 提高恶性胶质瘤的全切率. 未来的研究方向应该在 于联合运用更多术中可视化新技术,提高 5⁃ALA 的 特异性和敏感性,以更精确地实施对恶性胶质瘤的切 除. 荧光素钠应用相对简单,而且相比 5⁃ALA 价格较 低廉. FLS 介导技术虽然以在多次实践中取得较高的 切除率,但在对于胶质瘤的特异性上仍不如 5⁃ALA. 虽然在其他临床试验的外源物质还包括 ICG,AFLH⁃ SA 和 Hypericin 等. 尽管它们也有助于肿瘤的完全切 除,然而由于其缺乏特异性,许多仍处于基础研究当 中,临床前研究可能更倾向于分子靶向方面的研究 (如抗表皮生长因子受体). 目前,想要对各种荧光技 术进行直接比较仍较为困难,这还需要更多研究. 随 着对完全手术切除(gross total resection, GTR)定义 的改进和更广泛的测试成果涌现,未来的研究可以通 过使用更加规范、统一的设计进行比较. 随着各种荧 光素的发现以及术中可视化技术的改良和进步,荧光 显像技术对于胶质瘤在未来的诊疗中,必定会给更多 胶质瘤患者带来福音.

【 参考文献】略

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《转化医学电子杂志》，每月28日出版，本刊由第四军医大学出版社主办，第四军医大学唐都医院承办，杂志网址：http://www.ejotm.com