[新书连载] 改善脑胶质瘤耐药之药物逆转法 | 刘福生《脑胶质瘤基础与临床研究》第20期​

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人民卫生出版社出版的《脑胶质瘤基础与临床研究》，作者刘福生、金贵善；《神外前沿》发布此文，已获出版社书面授权及作者本人许可。

第十章：脑胶质瘤的化疗与耐药

  第二节 改善脑胶质瘤耐药研究  

化疗耐药是肿瘤细胞内在的或者是首次化疗之后获得性的对化疗药物的敏感性降低. 恶性胶质瘤化 疗失败的主要原因之一是肿瘤细胞对化疗药物产生的多药耐药性 (multidrug resistance. MDR). MDR 指 肿瘤对化学结构、 作用机制完全不同的化疗药物产生的交叉耐药现象. 典型的 MDR 是由一种多耐药基 因编码的膜糖蛋白 P¯gp 过度表达所致. 此外. MDR 还与 MRP、 蛋白激酶 (PKC)、 肿瘤坏死因子 (TNF¯α)、 谷胱甘肽及其相关酶等有关. 研究胶质瘤多药耐药形成规律及其耐药特性. 有助于深入认识 肿瘤 MDR 机理和寻找新的治疗对策. 采用流式细胞技术检测术后胶质瘤标本中 P¯ gp 的表达. 以及利用 RT¯ PCR 技术检测 MRP1、 MRP2、 MRP3 等基因的表达. 可以预测胶质瘤细胞对化疗药物的敏感性. 并 可为胶质瘤化疗提供理论依据和具体措施. 此外. 为了提高化疗敏感性. 还有针对 MDR 的温热疗法、 药物逆转疗法. 以及针对 MRP 的放射治疗和基因治疗等手段. 

一、 脑胶质瘤耐药的药物逆转疗法 

药物逆转是针对 MDR 的主要方法. 体外实验表明可以逆转 MDR 的药物归纳起来主要有以下几种: 1钙通道阻滞剂: 维拉帕米、 尼莫地平. 可能作用机制为: 能降低 MDR 基因的转录. 通过抑制蛋白激 酶进而抑制 P¯ gp 的泵功能. 竞争性结合 P¯ gp 以减少化疗药物被 P¯ gp 泵出. 提高化疗药物与作用靶点 的亲和力. 增加肿瘤细胞对化疗药物的摄取. 改变化疗药的亚细胞分布. 2降钙素抑制剂: 酚噻嗪、 三 氟拉嗪. 作用机制可能为: 抑制 DNA 损伤的修复. 增加化疗药对 DNA 的累积性损伤. 竞争性抑制 P¯ gp 的泵功能. 增加转变期和静止期细胞内化疗药物的蓄积. 干扰促癌细胞生长的上皮生长因子的表达. 3PKC 抑制剂: Calphosin C 等. 其可能机制: 通过抑制 PKC 催化的 P¯ gp 磷酸化作用. 使 P¯ gp 不能 发挥药物泵功能而起到逆转耐药的作用. 4奎尼丁类: 奎尼丁、 奎宁. 其作用机制: 抑制 P¯ gp 的泵 功能. 5免疫抑制剂: 环孢素 A. 其可能机制有: 竞争性抑制 P¯ gp 的泵功能. 抑制与 DNA 修复有关 的基因表达. 促进 C¯ fos、 H¯ ras 的表达. 抑制介导耐药的蛋白质合成. 增强细胞对 ADCC 作用的敏 感性. 6抗激素类化合物: 他莫昔芬. 其可能机制: 通过抑制磷脂酰乙醇胺的合成进而抑制 P¯ gp 的 泵功能. 7高浓度非细胞毒性亲脂类化合物. 可能机制: 竞争 P¯ gp 的药物结合位点. 抑制 P¯ gp 对化 疗药的泵出. 提高细胞内化疗药的绝对浓度. 因而能够逆转肿瘤细胞对亲脂类化疗药的耐受. 8DNA聚合酶抑制剂: 阿非迪霉素 (Aphidicolin). 可能机制: 通过阻止受损 DNA 的修复而起到逆转 耐药的作用. 9DNA甲基转移酶抑制剂: 链脲霉素 (Streptozocin). 该药能逆转肿瘤细胞对亚硝脲类化疗药的耐受。

目前应用最多的是钙拮抗剂. 但是目前关于药物逆转的研究多局限在实验室阶段. 离临床应用还相距甚远。

二、 微球包裹化疗药物逆转胶质瘤的耐药性 

脂膜微囊 (lipid¯ coated microbubbles. LCM) 是由胆固醇酯等组成的单层脂质微囊. 微囊是人工合 成的. 直径从 0 8 ~ 5μm 不等. 他们可以在体外稳定存在几个月. 在体内稳定存在几小时. 与脂质体不 同. 他们是有薄层被膜及含气中心的真正微囊. 

虽然 LCM 本身并不是起到抗肿瘤作用的物质. 但是其作为脂溶性给药媒介. 可以将药物转运至肿 瘤局部. 有望在肿瘤局部达到有效的药物浓度. 我们以前的实验证明脂膜微囊在体内外可以承载紫杉醇 对 C6 胶质瘤细胞起到杀伤作用. 实验中发现静脉给予的 LCM 可靶向性聚集于肿瘤区. 而正常脑组织中 却几乎无 LCM 的出现. 且多次注射组的 LCM 浓度大于单次注射组的 LCM 浓度. 这证明 LCM 在肿瘤细 胞内是逐渐聚集的过程. 更加符合临床应用要求. 

由于 LCM 为脂溶性给药媒介. 其本身就由脂质构成. 而脂溶性物质可以透过血脑屏障. 这是进行 LCM 肿瘤靶向性研究的理论基础. 但有学者发现肿瘤区存在血脑屏障的破坏. 或许这使得脂溶性药物 载体 LCM 更易于向脑肿瘤区聚集. 

有研究应用聚乙丙烯酸微球包裹阿霉素有效降低了 C6 胶质瘤细胞对 P¯ gp 介导的 MDR. 降低程度 与耐药程度相关. MDR 的降低是由于微球与细胞之间的理化作用. 即阿霉素能达到细胞单层发挥其细 胞毒作用. 而非微球的裂解抑制了 P¯ gp 的活性. 利用阿霉素诱导胶质瘤细胞凋亡的细胞实验. 认为细 胞凋亡仅取决于细胞内药物积聚浓度. 通过抑制 P¯ gp 表达发挥作用. 而与功能性 p53 抑癌基因无关. 研究人员对 MDR 的基因治疗也进行了一定的尝试. 但是和前述研究一样仅限于体外实验阶段. 

主要作者简介：刘福生，教授，主任医师，研究员，博士研究生导师。首都医科大学附属北京天坛医院神经外科、北京市神经外科研究所脑肿瘤研究中心，北京市卫生技术高层次人才——神经外科学科带头人。

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