[MDT讨论]一例高度怀疑假性进展的胶质母细胞瘤的综合治疗策略与初步效果 |天津环湖姜炜
神外前沿讯，11月26日上午，“独具匠星 领驭全程”领星生物脑肿瘤精准医疗沙龙在上海嘉会国际医院举行（详见[发言要点]领星生物脑肿瘤精准医疗沙龙在沪举行 多学科讨论病例），来自上海华山医院、长征医院、东方医院、天津环湖医院、山东省肿瘤医院等神经外科、放疗科等多位神经系统肿瘤专家与会。
天津市环湖医院放疗科主任姜炜教授在病例讨论环节分享了一个胶质母细胞瘤的综合案例。截止发稿时间，这例胶质母细胞瘤（GBM）患者术后综合治疗已经随访20个月以上了。
关于如何有效判断放疗引起的假性进展，请见报道[第82期专访]天津环湖医院姜炜: 胶质瘤长期生存患者无一不是手术全切除 判断假性进展等常见问题的正确逻辑是什么
本文由神外前沿根据演讲整理，姜炜教授补充内容并修改。
1、患者基本情况。
2、入院核磁共振增强检查显示颅内多发占位性病变，考虑高级别胶质瘤可能性大。
3、尽全切除左顶主要责任病灶，术后核磁仍可见原右额病灶。
4、根据WHO 2016 CNS病理诊断标准，左顶病灶术后病理回报：胶质母细胞瘤 IDH 野生型（WHO IV级）。同时MGMT启动子甲基化结果显示伴有启动子甲基化，提示替莫唑胺治疗获益人群。
5、后续放化疗等辅助治疗方案的制定主要依据NCCN指南完成，从上图可以看出，分子病理已经融入到了指南当中，对于环湖医院来说，每个胶质瘤患者基本上都要做分子病理相关检测（如1p19q LOH、IDH1/2 mutation、MGMT启动子甲基化等），从而有利于我们进行后续规范化治疗。
6、放疗分布图，对于该例患者来说我们在第二阶段推量照射阶段，采用了同步推量放疗的技术，从而可以在同一照射时间针对不同区域给予不同照射剂量，红色所包含的肿瘤T1增强区域内照射累积剂量 64-66GY，周边蓝色所包含水肿区内累积照射剂量58-60GY，在保证了周边正常组织耐受性的情况下尽可能的提高肿瘤区域剂量是我们目前探索的方向。
7、后续病情变化总的来说可分为几个阶段，现在看第一阶段。
8、放疗后1月复查头MR显示原病变区域内异常强化信号范围明显扩大，周边水肿明显加重，这种情况如何判别？
9、肿瘤复发还是假性进展？单纯从影像学来看两者之间并无特异性差异特征表现，就目前为止包括核磁波谱/灌注/以及PET-CT等均不能提供满意的敏感性及特异性，因此并不能作为公认的诊断标准。
10、我们认为对于二者的鉴别需要一套综合的诊断策略，需要考虑包括剂量分布、肿瘤分子病理、临床资料、以及影像学特征等因素进行综合评估。
11、首先，对于该例患者来说肿瘤高剂量区与影像异常区域高度重合，这是在放化疗协同作用下，主要以放疗引起的放射高剂量区内产生的血脑屏障破坏所致的异常影像，极有可能是假性进展，而不是肿瘤复发。
12、对于假性进展的发生率来说相关文献显示并不低，在20%-50%不等，环湖医院做的统计大约20%多。
13、JCO中一篇有关胶质瘤放疗后假性进展的报道中，23例伴有启动子甲基化的患者中的21例最终被证实为假性进展，因此对于接受stupp方案治疗且伴有启动子甲基化的恶性胶质瘤患者来说术后3月内判断肿瘤复发一定要及其慎重。
14、从另外一个角度看非常有名的，有关高龄胶质瘤的研究结果（nordic）也有助于我们进行假性进展的判断。
15、亚组分析可以看出，对于伴有启动子甲基化的高龄胶质瘤患者来说无论是接受RT还是TMZ治疗均可以时间将近9个月的OS，对于本例患者来说，一到三个月的短期内肿瘤复发的概率非常小，因为同步放化疗治疗强度比原来只做放疗或者只做化疗的强度还是要高的。
16、通过放疗与靶区形状一致、启动子甲基化和放疗不匹配等这三个证据能推导出来：假性进展可能性大。这也是我经常用来判断的三个重要指标，其实通过这三个指标是想强调一个逻辑关系，并不是依据三个指标或者其中任何一个指标，就能准确判断出来，只不过是一个逻辑推导。
另外，通过分子检测，不仅可以指导用药，更关键的是可以应用到普通临床实践中优化传统治疗策略。
17、治疗策略无非手术、放疗、化疗以及改善生活质量。我们采取排除法逐一因素来看，手术：刚刚做完，再做可能性小，病人可能也难接受；放疗，高度怀疑假性进展，二次放疗意义不大，可能雪上加霜。对于化疗来说，我认为当假性进展和肿瘤复发难以判断的时候，化疗的优势在于如果是假性进展的话不会进一步增加损伤程度，如果是真性进展的话还有助于肿瘤控制，因此是权宜手段，同时更重要的是现阶段病人颅内压升高及癫痫发作症状需要得到良好的控制改善生活质量。
18、病人症状很大又有水肿，怎么办？很多文献已报道了VEGF信号通路在放射性损伤发生发展中的重要作用。
19、研究已经证实了在放射性脑水肿及坏死区域内伴有VEGF的过表达。
20、贝伐单抗已经通过了FDA的加速审批成为放射性脑坏死治疗的I类证据推荐
21、对于该患者来说，我们尝试应用VEGF通路中VEGFR-2的特异性TKI类药物阿帕替尼替代贝伐单抗治疗。
22、对于化疗来说，我们在TMZ标准5/28方案的同时加入了CPT-11进行联合治疗，加大了治疗强度。同时应用阿帕替尼改善水肿。下面我们看看效果如何？
23、该方案治疗后患者颅内压升高及癫痫症状明显改善，一次7天后我们进行了头MR复查，大家可以看到无论是异常强化范围还是水肿均得到了明显的改善，从而也反过来证实我们当初假性进展的判断是正确的。
24、这种方案一个月后的情况。
25、该方案治疗2月后，患者之前症状完全缓解，复查影像水肿控制理想，参考贝伐单抗对于放射性坏死的用药方案我们中断了阿帕替尼治疗。
26、这种方案五个月，也就是中断阿帕替尼治疗后3个月，原病变区域强化稍有加重，但病人症状没反复。
27、这种方案7月个月后情况，一直很稳定。
28、用阿帕替尼替代贝伐单抗主要考虑以下几点：1.价格便宜 2.口服给药方便且依从性好 3.生物利用度高且半衰期短，有不良反应可随时停药 4.特异性阻滞血管通透性最强诱导因素VEGFR-2 。但目前也面临一些问题：第一，最佳剂量是多少，250毫克、500毫克、750毫克？第二，最佳疗程是多长? 1个月2个月,不好说，这些尚需要摸索和研究。
29、这是第一阶段小结：同步放化疗结束后短期内出现的治疗区异常强化范围增大表现，应考虑假性进展可能，肿瘤复发可能性小，并据此采取相应的治疗策略。
30、第二阶段，后续 一直稳定。
31、13个月复查核磁时可见左颞新发T1异常增强病灶，但此时患者症状不明显。
32、针对新发病灶进行了导航病理学活检。
33、最终病理仍提示胶质母细胞瘤 IDH 野生型 （WHO IV级），考虑肿瘤播散转移。
34、我们对该活检标本进行了全外显子检测，结果显示：PI3K-AKT信号通路激活以及细胞周期相关基因扩增，同时伴有常见的TP53失活，有意思的是我们还发现了与DNA修复密切先关的BRCA2基因的缺失。
35、我们认为全外显子检测有助于我们确定最佳的治疗策略，而不仅限于靶向药物。如果肿瘤细胞修复相关基因有问题，则可以认为肿瘤自身对于放疗所致DNA损伤修复缺陷，换句话说肿瘤对于放疗敏感，利用分子检测可以提前预估治疗的疗效。同时对于伴有修复缺陷的肿瘤来说可以考虑在二次放疗过程中适当降低放疗剂量。
36、我们选择了：IMRT50Gy/25f。通过分子检测可以给放疗一些信息，对放疗剂量指导或者同样剂量疗效是否更好，这有待研究。
37、同时我们也在对患者进行了充分的知情告知后根据全外显子检测结果采用了依维莫司联合曲美替尼方案进行靶向治疗。
38、这种方案下，16个月后，新发播散病灶明显消退。
39、这种方案下，18个月没明显进展。
40、同时原位病灶也未见进展。
41、第二阶段小结：根据分子病理来制定个体化挽救性治疗方案。分子检测不能局限于药物，应该贯穿治疗全程，精准治疗不是把药物放进去即可，而是要把传统治疗用得更准确，用得更好。
42、目前这位病人还在随访和治疗，期待有第三阶段的随访。
现场提问：既然有可能出现放疗引起的假性进展，是否可以事先控制放疗剂量，以避免假性进展的出现？
姜炜：放疗个体差异化非常小。我们还没摸到一个具体到剂量，用多少剂量会出现假性进展，用多少剂量可能会放射性坏死，不同的病人是不一样的。
对放疗而言，没有治疗不了的肿瘤，在有可能情况下，尽量给高剂量，剂量越高杀死肿瘤效率越高，要在正常组织耐受剂量和肿瘤治疗剂量之间找到平衡。以脑胶质瘤而言，这个剂量预计在120Gy左右，比现在治疗剂量高很多，因为放疗近年来在设备上发展很快，如直线加速器，IMRT，立体定向放疗等等，目的都是想把剂量提高。设备达到了，肿瘤剂量提高了，但肿瘤周围组织受到辐射也高了，所以，放射性假性进展或坏死还是不可避免的。
具体到这个病例，目的是想判断假性进展，包括临床资料、分子检测、剂量分布等大概去推理判断，很有可能是假性进展。目前胶质瘤的治疗，主要是在生存质量好的情况下延长生存期。
姜炜，主任医师，天津环湖医院放疗科科主任，医学硕士，从事神经系统肿瘤的临床治疗工作20余年，累积治疗各类神经系统肿瘤病例万余例，早在1994年，即在国内开始将立体定向放射治疗技术（X-刀）应用于临床，积累了丰富的临床经验。对神经系统肿瘤的放疗和综合治疗有丰富的临床经验和熟练的操作技巧，擅长脑胶质瘤、脑转移瘤、淋巴瘤、髓母细胞瘤和生殖细胞瘤等神经系统肿瘤的综合治疗。
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