[问答]天坛医院邱晓光:中枢神经系统肿瘤放疗及综合治疗热点问题问答(2017)
神外前沿讯，近日，放疗医师常见困惑及解答研讨会暨2017年北京医学会放射肿瘤学分会第三季度会议在京召开。
北京天坛医院放疗科主任邱晓光教授对国内神经系统肿瘤放疗热点问题进行了相关解答和精彩讲解。
本文已获邱晓光教授审核修改
近年来中枢神经系统肿瘤分子分型诊治进展较快，在开始对题目进行解答之前先简单讲解一下目前胶质瘤的分子分型情况。
首先根据年龄、是否全切除进行危险分组，其次根据分子病理进行预后分型，主要的分子病理包括：IDH、1p19q、TERT、MGMT，根据以上2者信息，决定后续治疗模式。
1) 胶质瘤IV级（GBM）
最关注的是MGMT启动子是否甲基化，伴有MGMT启动子甲基化的患者应用TMZ（替莫唑胺，编者注）获益更加明显，同时，年龄也影响TMZ的应用效果, IDH是区分原发胶母(pGBM)与继发胶母（sGBM）的最主要分子标志物，俩者的预后也不同。
2) 胶质瘤II-III级
最重要的是TERT和IDH、1p19q，OS方面（IDH与1p19q）：IDH突变型+1p19q共同缺失> IDH突变型+1p19q无共同缺失> IDH野生型。[1]OS方面（TERT和IDH）：TERTp-mut/IDH-mut组>TERTp-wt/IDH-mut组>TERTp-wt/IDH-wt组>TERTp-mut/IDH-wt组。[2,3]
下图是天坛医院江涛教授世界首发的胶质瘤分子分型治疗指南供大家参考。[4]
一、女性，38岁，右额叶LGG(A)，GTR, WHOII,分子病理：1p/19q无双缺失；IDH1/2突变型；TERT启动子野生型；ATRX(+),MGMT启动子无甲基化，下一步治疗应选择（ ）
A.观察；B.放疗；C.TMZ化疗；D.Stupp方案（RT+CON-TMZ→TMZ辅助）
答：患者低级别胶质瘤，年龄≤40岁，全切术后，按最新NCCN指南，她无高危因素，可观察，进展后再治疗；更重要的是，分子分型也未见明显不良因素，因此，首选A观察。[4]
二、55岁男性,左侧中央前回LGG(O+A)，术前肿瘤最大直径3cm, STR, WHOII,分子病理：1p/19q双缺失；IDH1/2突变型；TERT启动子突变型；ATRX(-),MGMT启动子甲基化
1.治疗模式应选择（ ）
A.PCV化疗；B.放疗；C.TMZ化疗；D.放疗联合TMZ化疗方案；
2.靶区剂量应选择（ ）
A.常规分次放疗（CFRT）45-54Gy；B.CFRT 60Gy；C.SRT(伽马刀.x刀.赛博刀等)；D.CFRT+SRT
答：患者功能区低级别胶质瘤，肿瘤较小，分子分型较好（1p/19q双缺失；IDH1/2突变型；TERTp突变型；ATRX(-),MGMT启动子甲基化）这种类型患者可长期生存，生存期可达15年左右。但是年龄>40岁，不完全切除，术后放疗（B）是合理选择。[4]放疗联合TMZ化疗方案（D）与单纯放疗（B）无好的临床数据对比，是次选。
关于放疗剂量，EORTC228445和NCCTG/RTOG/ECOG6这两项颅内LGG术后低剂量vs 高剂量放疗的RCT研究显示低剂量组与高剂量组的OS与PFS均没有显著差别，但这两项研究均无分子分型分层的结果。目前也没有包含分子分型的RCT研究结果，推荐邻近重要功能区域时常规分次放疗（CFRT）剂量为45-54Gy，非功能区推荐CFRT60Gy。
三、28岁女性,左侧颞叶海马LGG(A)，STR，WHOII;分子病理：1p/19q无缺失；IDH1/2野生型；TERTp突变型；ATRX(+);MGMT启动子甲基化，下一步治疗应选择（ ）
A.观察；B.放疗；C.PCV/TMZ化疗；D.放疗联合TMZ方案
答：该患者为海马部位的LGG，部分切除，分子病理：1p/19q无双缺失,IDH1/2野生型，TERTp突变型，为预后最差的分子病理类型。
欧洲几十个中心807例胶质瘤研究显示：[2]，根据IDH与TERT启动子突变状态将胶质瘤分为不同的临床亚群，均显示OS方面：TERTp-mut/IDH-mut组>TERTp-wt/IDH-mut组>TERTp-wt/IDH-wt组>TERTp-mut/IDH-wt组,其中TERTp-mut/IDH-mu组的OS大于17年，TERTp-mut/IDH-wt组OS仅15.4个月。
我国天坛医院单中心377例较低级别胶质瘤接受标准术后放疗的预后分析[3]，分子分型对OS的预后作用类似，其中TERTp-mut/IDH-wt组OS仅27.7个月，与胶质母细胞瘤预后类似。此类患者预后极差，已经达成共识，因此建议该类患者增加治疗强度，以期待改善预后，放疗联合TMZ方案（D）很可能是最合适的方案，应首先推荐，B.放疗是次选，天坛医院正在开展较低级别胶质瘤TERTp-mut/IDH-wt者单纯放疗与Stupp方案二者的对比研究，期待相关结果。
四、76岁男性,右侧丘脑胶质母细胞瘤，STR，术后偏瘫，KPS=50
分子病理：IDH1/2野生型；TERTp突变型；ATRX(-),H3K27M(-);MGMT启动子无甲基化，下一步治疗应选择（ ）
A.观察；B.CFRT；C.TMZ化疗；D.短程放疗（40Gy/15f）±CON-TMZ→TMZ辅助；E.Stupp方案；F.CFRT或短程放疗+阿瓦斯汀±CON-TMZ
答： CCTG(Canadian Cancer Trials Group)III期临床研究入组562例≥65岁GBM患者，随机分为：短程放疗组（n=281）VS短程放疗+TMZ组（n=281），证明短程放疗结合TMZ显著提高了老年GBM的OS与PFS（p＜0.001()，且两组生存质量相似。伴有MGMT启动子甲基化的患者应用TMZ获益更加明显，未甲基化患者未能从TMZ化疗中获益（p=0.055）。[7]
结合分子分型指南[4]，本例丘脑胶质母细胞瘤，分子病理属于常见的原发性胶质母细胞瘤(pGBM)，预后差，IDH野生型，患者年龄>65岁， MGMT启动子无甲基化(pGBM)，建议首选短程放疗（40Gy/15f）±CON-TMZ→TMZ辅助，次选Stupp方案。患者KPS仅有50，耐受放化疗差，最适合应用单纯短程放疗。
五、62岁女性,左枕叶胶质母细胞瘤，STR，KPS=80,分子病理：IDH1/2突变型；TERT野生型；ATRX(+),MGMT启动子甲基化，下一步治疗应选择（ ）
A. Stupp方案；B.短程放疗+CON-TMZ→TMZ辅助；C.CFRT或短程放疗+阿瓦斯汀±CON-TMZ；D.TMZ同步放化疗并肿瘤局部SRT推量
答：本例分子病理属于常见的继发性胶质母细胞瘤（sGBM），IDH1/2突变型；TERTp野生型；预后相对较好，成年GBM应首选标准Stupp方案，与MGMT启动子是否甲基化无关。
六、8岁女性，鞍区（单发）生殖细胞瘤术后，GTR,脑脊液检查未见肿瘤细胞，脊髓MRI无异常
1.最优治疗模式是（ ）
A.仅放疗；B.仅化疗；C.“三明治”（化放化,序贯治疗）
2.放疗靶区应选择（ ）
A.CSI+Ps(Primary site)；B.WBRT+Ps；C.WVRT+Ps；D.Ps；
3.Ps剂量应选择（ ）
A.Ps≤40Gy+化疗；B.Ps=50-54Gy+化疗；C.Ps≤40Gy；D.Ps=50-54Gy；
答：2013第三届国际CNS生殖细胞肿瘤论坛中关于生殖细胞肿瘤共识中，声明22：基于当前的知识，颅内生殖细胞瘤患者应该接受放疗来获得治愈的机会；声明23：对于局限的生殖细胞瘤，单纯局部放疗是不够的，因此，放疗至少应该包括脑室（如，至少全脑室放疗）；声明24：化疗是有效的策略，对于局限的生殖细胞瘤可以减少放疗的剂量。[8]
该病例为单发生殖细胞瘤，手术是否完全切除不影响预后，下一步治疗先放疗后化疗或者先化疗后放疗均可以，二者无差异，天坛医院2000例GCTs治疗经验：“三明治”（化放化,序贯治疗）最佳。
关于Germinoma放化疗有如下共识:
1.以铂类为基础的化疗加中等剂量放疗为最佳治疗模式
2.在联合化疗的基础上，肿瘤局部放疗剂量36-40Gy
3.对于单发Germinoma，采用WBRT+Ps或WVRT+Ps有争议，我个人建议前者。
七. 10岁女性,尿崩，视力可，发育好，MRI示垂体柄增粗并强化，强化病灶最大径0.5cm，血和脑脊液AFP(-)/β-HCG(-)，临床考虑GCTs，下一步处理（ ）
A.定期复查；B.立体定向或开颅活检；C.诊断性放疗20Gy；D.试验性化疗
答：临床高度怀疑生殖细胞肿瘤且肿瘤标志物阴性时，如无法活检，应建议定期复查，而不是20Gy的诊断性放疗。 2013第三届国际CNS生殖细胞肿瘤论坛中关于生殖细胞肿瘤共识中声明17：α-fetoprotein和/或HCG水平(血清和/或脑脊液)低于国内标准阈值的患者需要行手术活检来获得颅内生殖细胞肿瘤的诊断，而不管影像表现如何。[8]
八. 8岁男性，四脑室大细胞型髓母细胞瘤，GTR，标准危险度，分子病理：Group3型
1.治疗模式放疗靶区应选择（ ）
A.仅放疗；B.放化疗结合；
2.CSI剂量应选择（ ）
A.23.4Gy/13f+化疗；B.30-36Gy/17-20f+化疗；C.23.4Gy/13f；D.30-36Gy/17-20f；
答：髓母细胞瘤分子分型中，预后Group3< Group4< SHH< WNT9。该病例为大细胞型髓母细胞瘤，分子病理：Group3型容易发生转移，预后差.
关于治疗模式，NCCN指南推荐:标准危险度MB: CSI 23.4Gy/13f+Ps(32.4 Gy/18f)+化疗，但此类治疗方案复发模式多为脊髓播散复发，考虑与CSI放疗剂量较低相关，建议增大CSI剂量为30-36Gy/17-20f并化疗,但目前无相关的RCT研究证据。
九.高级别胶质瘤（HGG）术后以下哪类患者适合短程放疗？①部分切除或活检②KPS<60③老年患者④MGMT启动子无甲基化⑤原发胶母（IDH-wt）
A.有以上任何一项生存不利因素；B.有以上任何二项生存不利因素；C.同时有②. ③二项生存不利因素；D.仅有③或②项生存不利因素;E.同时具有以上5项生存不利因素最适合
答：各个不利因素中，只要KPS‹60就可以考虑短程放疗；如果同时具有：KPS<60、老年患者、MGMT启动子无甲基化则更适合短程放疗；如果同时具有以上5项生存不利因素最适合做短程放疗。首选E,次选C
十.肺腺癌5-10个脑转移病灶，SRT与 WBRT应如何选择？
A.仅SRT;B.仅WBRT；C>SRT+WBRT;D>需根据肿瘤全身控制情况，选择SRT和/或WBRT；
答：NCCN指南中推荐>3个脑转移灶可以行SRS或WBRT；对于一般状况好，肿瘤体积负荷较低的患者推荐SRS。对于脑转移灶复发患者，如果全身肿瘤情况较稳定，可以采用手术、SRS、WBRT（如果既往未行WBRT时）、化疗。
SRS：>3个脑转移病灶行SRS适应征包括：全身情况好、肿瘤总体积小（<15ml）、WBRT后复发。
SRT：其中，对于大病灶；病变更接近视路或脑干时进行单次SRS的难度较大，对那些不适合单次SRS或者WBRT的患者来说，分次立体定向放疗（SRT）是局部安全的治疗措施，是WBRT和单次SRS之间的中间替代方案.
WBRT： 不适合行SRS/SRT患者可以行WBRT，但是需警惕认知副作用，目前为减少WBRT的认知副作用主要从以下2个方向入手：美金刚胺（RTOG 0614，III期）和海马规避下的WBRT（RTOG 0933 II 期）。RTOG 0614显示美金刚胺组：远期记忆力下降减少（24周）（P = 0.059），认知功能下降发生时间延长（HR 0.78 , 95％ CI 0.62-0.99，P = 0.01），发生认知功能障碍几率较低（24周）：53.8％ vs 64.9％。但是，即便使用美金刚胺，仍有超过50％的患者在WBRT治疗6个月后出现认知功能减退。10RTOG 0933显示海马保护后HVLT延迟回忆下降率：7％（HA-WBRT）VS. 30％（WBRT），HVLT总体回忆恶化率：19％（HA-WBRT） VS. 52％（WBRT），更高的海马 D100%预示认知能力下降，海马规避区内只有 4.5％的转移发生。11迄今为止，HA-WBRT 对放疗导致的认知结果的影响最显著。
综上所述，应根据肿瘤总体积、全身情况和以往治疗情况选择SRS、SRT或HA-WBRT（海马保护下的WBRT）。
十一. 1-3个肾癌脑转移病灶行SRT/手术GTR后还需要全脑放疗吗？
A.需要；B.不需要
答：这是一个关于脑部寡转移灶经SRT或者手术全切后是否需要补充WBRT的问题。目前NCCN指南推荐首选SRS，其次为WBRT。
SRS+/- WBRT：关于1-3 个脑转移的III期随机试验12-15显示，加用WBRT可以：提升局部控制（70％→90％），提升远处脑部控制（DBC）（50％ →30％），但是损害神经认知功能且不影响OS。因此对于新诊断的脑转移瘤且适合SRS的患者，建议单一SRS作为首选治疗，以便更好地保护认知功能和生活质量，治疗后要密切随访。
手术+全脑放疗：早期三项RCT研究16 17 18示对于单一脑转移而言，全脑放疗加手术治疗可以获益。特别对于单一转移瘤患者，KPS>70，无严重全身疾病，手术加全脑放疗可以提高 LC（50 VS 20%，P< 0.02），也可以提高OS（MS 10个月 VS 4 个月，p< 0.01）。MDACC开展了关于1-3 个转移瘤手术后随机进行 SRS VS.观察的III期RCT，发现完全切除术后SRS明显改善LC，但是DBM或OS无差异，较小的肿瘤（<2.5cm）表现出较高的LC率，由于没有发现明显毒性，较大的肿瘤可能受益于更高的SRS剂量。NCCTG开展关于1-4个转移瘤手术后随机进行SRS VS. WBRT的III期RCT，发现术后的WBRT和SRS之间的生存率没有区别，虽然WBRT提高远期LC，然而WBRT的QOL差（身体健康状况），毒性更大，且治疗疗程长，使得系统治疗延迟。综上所述，脑部寡转移瘤切除术后行观察、SRS、WBRT的局部控制率逐渐增高，但是毒性也相应增大。因此推荐，脑转移瘤SRT/手术全切后不建议行WBRT，手术GRT后可以根据肿瘤大小和位置选择瘤床SRS或SRT。
邱晓光 教授、主任医师，首都医科大学附属北京天坛医院放疗科主任。现任中国医师协会脑胶质瘤专家委员会副主任委员、首都医科大学胶脑质瘤临床诊疗与研究中心副主任等学术职务。
【参考文献】
1. Cancer Genome Atlas Research N, Brat DJ, Verhaak RG, et al. Comprehensive, Integrative Genomic Analysis of Diffuse Lower-Grade Gliomas. The New England journal of medicine. 2015;372(26):2481-2498.
2. Labussiere M, Di Stefano AL, Gleize V, et al. TERT promoter mutations in gliomas, genetic associations and clinico-pathological correlations. British journal of cancer. 2014;111(10):2024-2032.
3. Yang P, Cai J, Yan W, et al. Classification based on mutations of TERT promoter and IDH characterizes subtypes in grade II/III gliomas. Neuro Oncol. 2016;18(8):1099-1108.
4. Jiang T, Mao Y, Ma W, et al. CGCG clinical practice guidelines for the management of adult diffuse gliomas. Cancer letters. 2016;375(2):263-273.
5. Slotman BJ, Kralendonk JH, van Alphen HA, et al. Hypofractionated radiation therapy in patients with glioblastoma multiforme: results of treatment and impact of prognostic factors. International journal of radiation oncology, biology, physics. 1996;34(4):895-898.
6. Shaw E, Arusell R, Scheithauer B, et al. Prospective randomized trial of low- versus high-dose radiation therapy in adults with supratentorial low-grade glioma: initial report of a North Central Cancer Treatment Group/Radiation Therapy Oncology Group/Eastern Cooperative Oncology Group study. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2002;20(9):2267-2276.
7. Perry JR, Laperriere N, O'Callaghan CJ, et al. Short-Course Radiation plus Temozolomide in Elderly Patients with Glioblastoma. The New England journal of medicine. 2017;376(11):1027-1037.
8. Murray MJ, Bartels U, Nishikawa R, et al. Consensus on the management of intracranial germ-cell tumours. The Lancet Oncology. 2015;16(9):e470-e477.
9. Ramaswamy V, Taylor MD. Medulloblastoma: From Myth to Molecular. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2017;35(21):2355-2363.
10. Brown PD, Pugh S, Laack NN, et al. Memantine for the prevention of cognitive dysfunction in patients receiving whole-brain radiotherapy: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Neuro Oncol. 2013;15(10):1429-1437.
11. Gondi V, Pugh SL, Tome WA, et al. Preservation of memory with conformal avoidance of the hippocampal neural stem-cell compartment during whole-brain radiotherapy for brain metastases (RTOG 0933): a phase II multi-institutional trial. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2014;32(34):3810-3816.
12. Aoyama H, Shirato H, Tago M, et al. Stereotactic radiosurgery plus whole-brain radiation therapy vs stereotactic radiosurgery alone for treatment of brain metastases: a randomized controlled trial. Jama. 2006;295(21):2483-2491.
13. Chang EL, Wefel JS, Hess KR, et al. Neurocognition in patients with brain metastases treated with radiosurgery or radiosurgery plus whole-brain irradiation: a randomised controlled trial. The Lancet Oncology. 2009;10(11):1037-1044.
14. Kocher M, Soffietti R, Abacioglu U, et al. Adjuvant whole-brain radiotherapy versus observation after radiosurgery or surgical resection of one to three cerebral metastases: results of the EORTC 22952-26001 study. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2011;29(2):134-141.
15. Churilla TM, Ballman KV, Brown PD, et al. Stereotactic Radiosurgery With or Without Whole-Brain Radiation Therapy for Limited Brain Metastases: A Secondary Analysis of the North Central Cancer Treatment Group N0574 (Alliance) Randomized Controlled Trial. International journal of radiation oncology, biology, physics. 2017;99(5):1173-1178.
16. Patchell RA, Tibbs PA, Walsh JW, et al. A randomized trial of surgery in the treatment of single metastases to the brain. The New England journal of medicine. 1990;322(8):494-500.
17. Vecht CJ, Haaxma-Reiche H, Noordijk EM, et al. Treatment of single brain metastasis: radiotherapy alone or combined with neurosurgery? Ann Neurol. 1993;33(6):583-590.
18. Mintz AH, Kestle J, Rathbone MP, et al. A randomized trial to assess the efficacy of surgery in addition to radiotherapy in patients with a single cerebral metastasis. Cancer. 1996;78(7):1470-1476.
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