[演讲]天坛医院刘元波:原发性中枢神经系统淋巴瘤的化疗与靶向治疗 | 天坛中枢淋巴瘤专栏第1期
天坛中枢淋巴瘤专栏
第1期 之演讲整理
神外前沿讯,由北京天坛医院血液科主办的2018原发性中枢神经系统淋巴瘤诊治进展多学科论坛于7月7日-8日在京举行。目前,原发性中枢神经淋巴瘤的治疗模式早已发生巨大转变,联合化疗是首选治疗手段,相关内容详见天坛医院刘元波: 中枢淋巴瘤诊疗急需规范 手术和放疗早已“让位”于多药联合化疗 化疗总有效率在70%以上。
在本次会议上,北京天坛医院血液内科主任刘元波教授做学术报告《原发性中枢神经系统淋巴瘤免疫化学治疗》,发言要点:原发性中枢神经系统淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤的一种少见类型,90%病理类型为弥漫大B细胞淋巴瘤。与其他类型淋巴瘤相比,患者生存期短,预后差。治疗上国际目前达成共识,以化疗为首选,大剂量甲氨喋呤为基础的多药联合治疗,巩固治疗采用全脑放疗或自体干细胞移植,效果较好;对于复发难治患者,伊布替尼等靶向药物的治疗改善了患者的预后,达到了从联合化疗到靶向治疗。我科采用R-MAD/MAD方案治疗,70-80%的患者能达到部分缓解或完全缓解,和国际治疗效果相当,且发现R-MAD组患者完全缓解率显著提高。
演讲PPT及要点:(已获发言者审核)
什么是中枢神经系统淋巴瘤?
原发性中枢神经系统淋巴瘤(Primary central nervous system lymphoma,PCNSL)是非霍奇金淋巴瘤的一种亚型,只局限于中枢神经系统,可累及脑、脊髓、眼或软脑膜而无全身受累的表现。其中90-95%的病理类型为弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma,DLBCL),多数PCNSL患者病例为外周活化B细胞(ABC)免疫表型。PCNSL占所有CNS肿瘤的4%, 占所有结外淋巴瘤的4-6%。相比外周DLBCL,PCNSL病情进展快,预后较差。美国流行病学数据显示,PCNSL发病率在1973-1984年,从1/百万上升至4/百万,之后趋于平稳,平均发病年龄60岁,男/女=1.14/1。
PCNSL发病机制:
1.单基因改变:主要涉及致癌基因与抑癌基因位点的突变,这些相关基因突变可能导致B淋巴细胞恶性转化。目前已报道PCNSL中的基因异常有70余种。
2.表观遗传学改变:多项研究结果显示PCNSL中存在基因沉默,包括MGMT(52%), DAPK(84%), CDKN2A(75%)和 RFC(30%),均由相应CpG岛甲基化引起。
3.信号通路失调控:主要包括JAK/STAT和NF-kB信号途径,这些信号通路的过度激活促进了肿瘤增殖和存活。
PCNSL的标准诊断流程:
2017年美国血液学年会发布的标准诊断流程显示,对于有神经系统症状的患者首先进行头颅MRI检查,如怀疑中枢神经系统淋巴瘤,进行全身评估排除继发中枢神经系统淋巴瘤后,进行立体定向活检取得病理明确诊断。确诊后进行病情的评估和进一步治疗。
PCNSL影像学表现:
CT: 平扫时,70%肿瘤位于深部白质或邻近脑室表面,边界相对清楚,呈圆形、卵圆形或不规则形,单发或多发团块影,90%为等密度或稍高密度,仅10%位低密度,钙化罕见。
MRI: T1WI呈等或稍低信号,T2WI呈稍低、等或高信号增强后肿瘤呈明显均匀一致强化是本病的特点。
MRS: 胆碱(Cho)峰升高,肌酸(Cr)降低,氮-乙酰天门冬氨酸(NAA)中度降或缺失,显示Cho/NAA比值明显升高。自由脂质峰更多出现于淋巴瘤而非胶质瘤。
磁共振弥散加权成像(DWI):淋巴瘤治疗前DWI检查扩散受限,ADC值减低。
磁共振灌注成像(PWI):显示病灶为低灌注病灶。国外对脑肿瘤行动态增强扫描及灌注成像研究,发现颅内恶性淋巴瘤新生血管数目较少,从而具有较低的相对脑血流容积(rCBV),提示肿瘤早期强化不明显,而是呈缓慢增强,逐渐达到高峰。淋巴瘤的rCBV与高级别胶质瘤及转移瘤之间有显著差异。
18氟-脱氧葡萄糖PET(18F-FDG PET):具有高度灵敏性,PCNSL对18F-FDG有典型的代谢活跃。PCNSL病灶呈明显代谢增高,对18F-FDG的摄取程度明显高于胶质母细胞瘤和脑转移瘤,病灶周围皮质对18F-FDG摄取程度低于胶质母胞瘤和脑转移瘤。
其他检查包括
乳酸脱氢酶(LDH):可以升高也可以正常,LDH升高通常提示预后不良。
脑脊液常规检查:PCNSL患者脑脊液的白细胞计数可以正常或升高,蛋白浓度会升高,而葡萄糖浓度会降低。
脑脊液细胞学检测:有必要时要反复腰穿检查,脑脊液中发现淋巴瘤细胞可确定诊断。
脑脊液免疫分型及细胞因子:脑脊液中IL-10,IL-6,IL-10/IL-6,CXCL-13,明显提高诊断的敏感性及特异性。
PCNSL诊断的金标准-病理诊断:立体定向活检术
PCNSL最具特征的镜下表现是以血管为中心的生长模式,肿瘤细胞呈袖套样围绕血管或侵入血管壁。
CNSL治疗模式的转变:
原发性中枢神经系统淋巴瘤的治疗模式已经发生巨大改变,以大剂量甲氨蝶呤为基础的联合化疗已经成为首选治疗手段(R-MAD(D),MTR, MATR, R-MPV),手术已经退居二线起到活检和挽救急症患者生命的作用。
关于联合化疗目前达成以下共识:
1.大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)作为一线治疗用药
2. HD-MTX剂量推荐3.5g/m2
3. HD-MTX单药治疗疗效并不满意4.以HD-MTX为基础的联合化疗成为研究热点。
但是该实验中,全脑放疗和自体干细胞移植治疗在巩固治疗中均取得一定疗效,在PSF上无显著差异,故目前最佳的巩固治疗方案尚未明确。
复发难治PCNSL的治疗:
复发难治的PCNSL治疗极具挑战性,Lionakis在2017年的cancer cell上报道了DA-TEDDi-R的多药联合化疗。除了诱导化疗推荐的一线治疗方案,目前也不断涌现多种新型靶向药物,让PCNSL的治疗从传统的化疗向精准治疗实现跨越,也为复发难治PCNSL治疗带来了更多希望。
1、BTK抑制剂:Ibrutinib,是可进入CNS的小分子药物。已有四项临床试验,纳入包括初治、复发难治PCNSL/SCNSL患者。Grommes报道的纳入复发难治患者的治疗反应率可达到77/71%(PCNSL/SCNSL)。
2、PD1单抗:Nivolumab
3、mTOR抑制剂:Temsirolimus
4、Pan-PI3K抑制剂:Buparlisib
5、免疫调节剂:Lenalidomide、Pomalidomide
我科治疗经验分享:
回顾性分析北京天坛医院血液科2010.01-2016.06收治的初治PCNSL患者60例,均接受3-6周期的诱导缓解治疗(21天为一周期),观察近期疗效(CR率),随访长期生存结果(包括OS和PFS)。
ESMO指南认为PCNSL的治疗必须包括HD-MTX,且阿糖胞苷的使用可以提高完全缓解率和改善临床结局。利妥昔单抗(Rituximab)作为免疫生物制剂开始用于PCNSL的治疗(在一定条件下可通过BBB)在PCNSL治疗中的作用尚无明确结论。
我科应用利妥西单抗、大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)、阿糖胞苷(Ara-C)联合地塞米松(dexamethasone)组成R-MAD方案治疗PCNSL患者取得较好疗效。
根据影像学检查、皮质激素使用、眼科检查及脑脊液检查综合评估治疗效果。我科对于MRI不能确定的病灶,进行头颅PET-CT评价。总体治疗反应率为71.6%,R-MAD治疗患者治疗总反应率为72.3%,完全缓解率66.7%。
总中位PFS为20月(95%CI:15.22-24.78),R-MAD治疗患者中位PFS31.0月(95%CI,20.77-41.24),中位OS未达到。
治疗中发生主要毒副反应为血液系统、胃肠道反应及转氨酶升高,两组发生率相同;R-MAD组有7例过敏反应及1例弥漫性间质性肺炎;利妥昔单抗副反应:过敏反应(n=7,2皮肤过敏,4发热,及1呼吸道过敏),间质性肺炎(n=1)。
小结:
PCNSL是非霍奇金淋巴瘤的一种少见亚型(90% DLBCL,95% ABC)
手术切除不作为首选
WBRT可获得临床缓解,用于不适宜化疗,巩固治疗及挽救治疗
MTX为基础的联合化疗是标准诱导方案[R-MAD(D),MTR,MATR,R-MPV……]
CR后最佳巩固治疗尚未明确(HDT/ASCT,WBRT,Chemotherapy)
新的靶向治疗药物需要更多临床资料确证
展望
1.加强多学科及院内外合作
2.开展前瞻性临床研究
3.复发及难治患者的诊治
4.规范个体精准人治疗
5.开展基因组及蛋白级学研究
6.探索其独特生物学特征
刘元波 男,现任首都医科大学附属北京天坛医院血液内科主任,主任医师、医学博士、教授,博士研究生导师。从事血液系统疾病的临床与基础研究30余年,擅长原发性中枢神经系统淋巴瘤化疗及生物靶向治疗、脑肿瘤精准诊疗。社会任职为首都医科大学血液病学系副主任;中华医学会北京血液学分会委员;北京医师协会血液内科专科医师分会 理事;中国研究型医院学会血液病精准诊疗专业委员会常务委员;中国医药教育协会血液学专业委员会委员;亚太医学生物免疫学会常务委员;亚太医学生物免疫学会血液学分会常务委员;北京海聚工程人才、北京市特聘专家;国家自然基金、教育部科技进步奖、北京市自然基金等评审专家。主持和完成美国NIH及国家自然基金等十余项,在国内外学术期刊发表论文50余篇。
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