最新指南 | 局限性星形胶质细胞瘤、胶质神经元肿瘤、神经元肿瘤的诊疗指南 由SNO等三机构联合发布
协和神经肿瘤周刊
神外前沿
神外前沿-协和神经肿瘤周刊讯，在WHO 2021 年中枢神经系统肿瘤分类中，“局限性星形胶质细胞瘤、胶质神经元和神经元肿瘤”一章涵盖了几种不同的罕见实体肿瘤，这些肿瘤在儿童、青少年和年轻人中更常见。这些肿瘤具有广泛异质性和罕见性，导致无法通过临床试验探究非手术循证治疗建议。
欧洲神经肿瘤学会(EANO)、神经肿瘤学会(SNO)和欧洲罕见癌症网络(EURACAN) 成立了多学科工作组，共同审查诊断和治疗干预的证据，制定了关于“局限性星形胶质瘤、胶质神经元和神经元肿瘤”的指南，于2022年12月发表于Neuro-Oncology（影响因子13.029）。
重点摘要：
1.WHO 2021标准的肿瘤诊断主要使用常规组织学方法进行，但分子检测也很重要。DNA甲基化可用于组织学无法判定病例的分类。分子分型的预后和预测重要性正在增加。
2.MRI特征通常是非特异性的，但对于某些肿瘤具有提示性。
3.全切除术是延长生存期和控制癫痫的最重要方法。3级和未全切2级肿瘤应考虑放疗。在复发肿瘤中，再次手术和放疗（包括立体定向放疗）可能有效。
4.靶向治疗可用于特定患者：BRAF 和 MEK 抑制剂用于毛细胞星形细胞瘤、多形性黄色星形细胞瘤和 BRAF 改变的神经节胶质瘤，mTOR 抑制剂依维莫司用于室管膜下巨细胞星形细胞瘤。建议通过测序来识别分子靶点以进行诊断和指导潜在的靶向治疗。
一、 临床表现
癫痫发作是低级别神经元肿瘤或胶质神经元肿瘤的主要症状，发生在80-100%的患者中，可能是这类肿瘤发病时的唯一症状。但癫痫在罕见恶性肿瘤的生命末期也会出现。一次肿瘤会导致导致难以治愈的癫痫发作，被命名为“长期癫痫相关肿瘤(LEATs)”。
总体来说，这些少见肿瘤没有特定的临床特征，但临床表现与肿瘤所在位置有关。
一些小儿低级别胶质瘤（pLGGs）的特殊方面（尽管很罕见）是其扩散倾向。虽然扩散是一种更具侵袭性的表现，但与成人的同类肿瘤不同，并不是恶性转化的表现。
表1不同实体肿瘤的临床特征。
注：毛细胞星形细胞瘤(PA)；具有毛状特征的高级星形细胞瘤(HGAP)；多形性黄色星形细胞瘤(PXA)；室管膜下巨细胞星形细胞瘤(SEGA)；促纤维增生性婴儿神经节胶质瘤/星形细胞瘤(DIG/DIA)；胚胎发育不良性神经上皮肿瘤(DNT)；具有少突神经胶质瘤样特征和核簇的弥漫性胶质神经元肿瘤(DGONC)；乳头状胶质神经元肿瘤（PGNT）；形成玫瑰花结的胶质神经元肿瘤(RGNT)；弥漫性软脑膜胶质神经元肿瘤(DLGNT)；多结节和空泡化神经元肿瘤(MVNT)
二、 病理学和分子标记
本指南基于 2021年 WHO 中枢神经系统肿瘤分类。与2016年WHO分类相比，纳入了13种新实体肿瘤，删除了旧分类标准肿瘤（特别是“间变性神经节胶质瘤”）。诊断仍主要基于H&E 染色。该谱系的许多肿瘤具有混合的神经胶质和神经元分化状态，因此可通过免疫组化检测神经胶质标记物（通常是 GFAP）和神经元标记物（如突触素）的表达。
分子检测对于排除可能类似上述谱系肿瘤的其他脑肿瘤很重要（如IDH1/2突变用于排除IDH突变弥漫性神经胶质瘤，组蛋白H3K27M 突变用于排除H3K27改变的弥漫性中线神经胶质瘤），同时也可确定靶向治疗的潜在靶点以及预测预后。
表2 本指南所涵盖的肿瘤的基本诊断标准
对于具有毛状特征的高级星形细胞瘤、具有少突神经胶质瘤样特征和核簇的弥漫性胶质神经元肿瘤、星形母细胞瘤、乳头状胶质神经元肿瘤、和弥漫性软脑膜胶质神经元肿瘤，检测特征性分子改变已成为2021年WHO新分型中诊断的必要条件。其他实体瘤进行特定分子检测对于决策也是有意义的。建议使用DNA甲基化来鉴别该谱系中不能用组织学分类的病例。DNA甲基化分析也可能有助于简化特定的分子检测，然而这项技术尚未广泛应用（图1）。
图1. 对局限性星形细胞胶质瘤、胶质神经元和神经元肿瘤进行病理学鉴定的流程
诊断检查顺序通常为：H&E组织学(a)，增殖标记物（b）、分化标记物（c）和突变特异性免疫组化(d).组织学评估将指导进一步的分子检测(e)。DNA甲基化和连续拷贝数分析可能有助于分类(f)。
三、 影像学表现
磁共振成像(MRI)是评估病变的主要手段，但尚未制定与这些肿瘤组相关的具体影像学指南。这些肿瘤大多在MRI上呈现异质性，同时存在非增强和轻度或结节性增强部分。在缺乏经过验证的标准的情况下，成人低级别胶质瘤的RANO标准和高/低级别儿童胶质瘤的RANO标准被认为适用于大多数常见的实体肿瘤。功能性 MRI (fMRI) 和弥散张量成像 (DTI) 纤维束成像方法还提供了识别皮层功能和纤维束以实现最佳安全切除的潜力，而术中成像有助于解释手术过程中的脑移位，然而证据有限。临床因素，如癫痫发作或视觉障碍应与神经影像学结合考虑，以评估对治疗的反应。对治疗反应的评估越来越重要，特别是在使用靶向药物的情况下，然而，这些肿瘤的罕见性导致专门研究的匮乏。
一般来说，影像学特征是非特异性的，但是有部分具有很强诊断倾向的特征。由于这些肿瘤的罕见性，可以使用回顾性的病例分析进行总结。表3对这一谱系肿瘤的影像特征进行了总结，图2展示了部分特定肿瘤实体的MRI影像。
四、 手术治疗
手术是治疗的基础，可缓解症状和控制肿瘤。手术适应症包括：癫痫发作、脑积水、颅内压升高和神经认知缺陷。影像学证实的肿瘤生长，即使没有症状，也可能被认为是手术的指征。在许多情况下，治疗目标并不是控制肿瘤，而是缓解癫痫发作或局灶性神经系统症状。
1．新诊断颅内肿瘤的手术治疗
手术被认为是大多数罕见中枢神经系统肿瘤标准治疗的第一步。大多数观察性研究表明，全切除与生存期延长密切相关。但许多关键位置手术可能导致相关的术后风险，特别是在中枢神经细胞瘤、小脑发育不良性神经节细胞瘤和促纤维增生性婴儿神经节胶质瘤/星形细胞瘤。对边界清晰的CNS WHO 1级肿瘤进行全切除术可以实现长期的肿瘤控制甚至治愈。对于惰性肿瘤，次全切除也可以达到长期控制效果。对于CNS WHO 2级或更高级别的肿瘤，全切除也有益处，无论是否辅助放疗。
2．癫痫的手术治疗
超过80%的病例术后癫痫得到良好控制。对于术前临床特征与影像学不一致的患者，侵入性电生理检查（例如立体定向脑电图）可用于辅助切除。癫痫持续时间少于1年的患者以及全切除术患者的癫痫发作率明显低于次全切患者。对颞叶肿瘤而言，海马切除术和皮质切除术可能带来额外的好处。激光间质热疗可能对小的深部肿瘤起作用。
3．脑积水的手术治疗
在大多数患者中，肿瘤相关性脑积水可通过肿瘤切除缓解。如果手术不能解决脑积水问题，采取分流术，可辅助透明隔造瘘术或内窥镜脑室造瘘术。
4．肿瘤相关囊肿的手术治疗
对于有症状的肿瘤相关囊肿，或影像学发现进行性囊肿而肿瘤其他成分无进展的患者，可通过手术治疗囊肿，或立体定向或开放式手术穿刺治疗囊肿。
5．复发性肿瘤的手术治疗
在局部复发或进展的情况下，可考虑再次切除以实现肿瘤和症状的控制。然而，由于现有文献具有强烈选择偏倚和异质性，对生存的影响尚不清楚。
表4 手术与放疗建议
五、 放疗
大多数关于放疗作用的证据来自回顾性研究和小型病例队列。
1．CNS WHO 1 级肿瘤
放疗很少用于 WHO 1 级肿瘤患者。次全切除术加放疗在局部控制方面明显优于单独次全切除术，但在总生存期方面则不然。相比之下，全切除术后放疗既没有改善局部控制也没有改善总生存。
2．CNS WHO 2 级肿瘤
对已发表的中枢神经细胞瘤研究的回顾得出结论，大体全切除术后的辅助放疗未能改善总生存期 (OS) 和无进展生存期 (PFS)。但最近的一篇评论提出了辅助放疗在未完全切除的肿瘤中的价值：次全切辅助放疗与单独次全切除相比，显着改善了PFS和OS。
几个回顾性研究报道了立体定向放疗中枢神经细胞瘤的疗效和安全性，5 年和 10 年的局部控制率分别为 93%–100% 和 87%，不良事件发生率7%。在对73名脂肪神经细胞瘤（liponeurocytoma)患者的系统回顾中，在完全或不完全切除的患者中均观察到放疗对局部控制的积极影响。在局限性星形胶质细胞瘤中，放疗通常仅用于手术失败的进展中肿瘤。
3．CNS WHO 3 级肿瘤
2021 年 WHO 分类已删除间变性神经节胶质瘤，然而在管理侵袭性神经节胶质瘤患者时，可以考虑间变性神经节胶质瘤治疗的回顾性研究。但强烈建议先进行分子分析。
对60 名 3 级神经节胶质瘤患者的亚组分析表明，次全切辅助放疗在局部控制方面显着优于单独次全切，但在总生存期方面并非如此。然而，其他多项研究所得结果不尽相同，无法得出统一结论。在局限性星形胶质细胞瘤中，即使信息有限，也应考虑对PXA和HGAP进行辅助放疗。在某些具有侵袭性的DLGNT中，可以使用全颅脑脊髓放疗，尤其是化疗失败时。
六、 系统性治疗
1．成人
虽然手术和放疗是主要的治疗方法，但化疗可能作为最后选择。大多数患者接受的化疗已在弥漫性神经胶质瘤或其他原发性CNS肿瘤中显示出一定程度的疗效。由于对弥漫性神经胶质瘤的疗效以及良好的CNS渗透性，替莫唑胺是成人患者最常用的药物。其他化疗药物如卡铂、依托泊苷、环磷酰胺也有所使用。贝伐珠单抗可用于挽救治疗，控制水肿和改善症状。使用贝伐珠单抗治疗罕见脑肿瘤主要基于病例报告和医师个人经验。
新一代肿瘤测序带来了新的靶向治疗方法。在PXA、PA和神经节胶质瘤中常观察到BRAF基因改变。这部分患者可从BRAF抑制剂威罗非尼治疗中获益。BRAF抑制剂达拉非尼与MEK抑制剂曲美替尼联合使用可延缓治疗耐药性的出现，在生存获益方面也很有希望。
2．儿童
随着对放疗长期后遗症的认识，放疗越来越多地被观察和化疗替代。目前采用的化疗方案包括：卡铂联用长春新碱（PCV）、PCV联用硫鸟嘌呤/丙卡巴肼/洛莫司汀(CCNU)等。在大多数关于化疗的报道中，由于评估标准的差异，很难比较不同研究对这些方案的反应，且由于罕见肿瘤数据较为缺乏，本文采用低级别胶质瘤（LGG）数据作为参考。非1 型神经纤维瘤病(NF1)儿童的5年 PFS 率明显低于NF1儿童。因此，LGG 患者往往需要多线治疗才能实现疾病控制。年龄较小、肿瘤播散和患有间脑综合征的儿童往往进展速度更快。
在过去的10年里，关于儿科 LGG 的分子改变得以探究。大部分涉及 RAS/MAPK 通路，因此儿科 LGG被认为是典型的单通路疾病。儿童LGG的常见改变还包括：KIAA1549: BRAF融合、种系NF1突变、BRAFV600E突变、FGFR1/2改变、MAP2K1突变、PDGFRA突变以及NTRK、ROS1或ALK的融合。因此，在儿科 LGG 靶向治疗具有重大意义。MEK 抑制剂司美替尼和 BRAF 抑制剂达拉非尼已成功应用。基于SEGA中mTOR 通路的过度激活，mTOR抑制剂依维莫司在临床试验中已显示出良好的效力，被FDA和EMA批准用于SEGA。
尽管取得了令人鼓舞的结果，许多重要方面仍有待研究，包括靶向治疗的最佳持续时间问题、用药间歇以及迅速耐药等。对突变频率低的儿科 LGG 进行靶向治疗是否有用尚不清楚，而且针对这些罕见实体的临床试验设计具有挑战性。
表5 一般治疗建议
七、 结论和展望
对于大多数局限性星形胶质细胞瘤、胶质神经元和神经元肿瘤，手术切除仍然是最重要的治疗选择，放疗通常用于侵袭性或复发性肿瘤。在未来，形态学与分子学数据的日益整合，将逐步导向基于分子发病机制的个性化治疗。目前，许多罕见肿瘤已有确定的药物靶点，需要据此进行新的试验设计，如篮式试验等。
北京协和医院神经外科，北京协和医学院临床医学八年制2019级博士生 曹雅宁
北京协和医院神经外科副主任医师王裕 副教授，医学博士、留美博士后
北京协和医院神经外科恶性肿瘤专家出诊时间：
马文斌主任医师 周四上午特需门诊。
王裕副主任医师 周四下午特需门诊。
(建议想进行治疗方案咨询或参加临床试验咨询的患者选择上述门诊时间进行面诊。)
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