张力伟：脑干胶质瘤基因组学研究的突破性进展
近年来随着科学技术的迅猛发展，脑科学的研究结果开始颠覆了过去传统的概念和认识。虽然我们对脑干结构和功能的了解日益清晰，对肿瘤的发生学研究也更加深入，但由于其解剖结构和生理功能的特殊性，脑干胶质瘤依然是神经外科难治性疾病之一。纵观神经外科的发展史，脑干胶质瘤从曾经被公认的“手术禁区”到可以手术探查；从手术活检确定肿瘤的病理性质到外科手术治疗的疗效逐渐被认可；从脑干肿瘤的神经功能保护到综合治疗的价值体现，经历了几代人近一个世纪的不断探索、总结、创新的艰辛历程。
至上世纪80年代，Epstein等开始制定并逐步完善脑干胶质瘤的临床与影像学分类，将对脑干胶质瘤的认识提高到新的高度，具有里程碑意义。近20年来脑干胶质瘤的治疗理念发生了明显的改变，研究领域亦有所突破，许多共识得以确立，如规范了局灶型脑干胶质瘤是手术治疗的适应证，并将单一的手术治疗方法逐步发展到显微神经外科手术与多模态技术融合的新模式。
从围手术期评估和完善的随访体系建立到治疗模式的转变与综合治疗模式的应用；从脑干胶质瘤的成因到儿童与成人脑干胶质瘤形成与治疗效果的差异性改变；从难治性弥散内生型脑干胶质瘤(diffuse intrinsic pontine glioma，DIPG)的基因组学、蛋白组学的研究到转化医学在脑干胶质瘤中的应用与突破性进展，很多问题得以提出、解决、修正、再提出。脑干胶质瘤的临床与基础研究已经成为关注的焦点，同时也是我们面临的最大挑战。
一、脑干胶质瘤研究与治疗的难题
1.动物模型方面：基础研究的突破往往需要建立良好的动物模型，虽然研究人员尝试各种方法来建立动物模型和细胞株，但至今尚缺乏较为理想的人类脑干胶质瘤的细胞株，也未能很好地建立起模拟人类脑干胶质瘤的动物模型。在脑干胶质瘤的成因方面是否存在机体免疫监视的逃避，脑干是否存在特殊的血脑屏障等一系列问题均需在动物模型上进行研究。
2.化疗方面：基因组学研究近年来有了突破性进展，然而因临床病例资源有限，手术获取的组织样本较少，缺乏大规模的分子病理学研究和验证，故而没有针对脑干胶质瘤的治疗靶点和靶向药物。目前只能经验性用药或参照大脑其他部位的胶质瘤应用化疗药物进行治疗，但很多药物治疗已被证实无效。
3.放疗方面：由于缺乏人类脑干胶质瘤的细胞株，故无法获知脑干胶质瘤细胞放射学相关的特性，肿瘤患者放疗后虽然在短期内可得到控制，但继之肿瘤出现快速生长。临床试验结果表明，放疗后患者虽然有短暂的症状缓解，但并不能延长总体生存期。迄今为止，肿瘤的放疗抵抗仍然是个未解之谜。
4.手术方面：脑干肿瘤手术迫切需要解决的问题是确定肿瘤与脑干中神经核团和传导束的确切关系，以及肿瘤的生物学界限等方面。尽管神经电生理监测、磁共振纤维传导束成像和肿瘤荧光显影新技术的应用使手术效果有所提高，但目前磁共振显示神经核团和传导束的技术还不成熟，高场强磁共振是否可以应用到人体亦尚需科学论证。现有的中、低场强磁共振影像的解剖结构可视化程度还不够，脑干内部的核团、脑神经的脑干内段，以及一些细小的纤维束均无法在磁共振上体现。另外，处理脑干病变时采用的手术导航技术还不够精确，在术中的实时校正方面亦不够完善，因而影响了脑干肿瘤手术导航的精准度。近年来荧光素钠(黄荧光)、5-氨基乙酰丙酸(5-ALA)等显影剂被应用到大脑半球胶质瘤的手术中，以期获得肿瘤更大范围的切除。然而，对于深部肿瘤特别是脑干肿瘤，很难准确判定其生物学界限。目前，手术切除程度的判定尚无标准，对于理想的肿瘤生物学切除范围和实际影像学的切除范围，仍存在伦理学上的争议。脑干不同节段如延髓、脑桥以及中脑，其手术所致神经功能改变的可耐受性也存在着差异，对神经功能的保留程度仍然存在很大困惑。
二、DIPG的治疗与研究
1.基础研究：近年来有很多针对DIPG的基础研究，包括通过在尸检中获得肿瘤样本，提取DNA从不同角度探索肿瘤的成因，将有限的组织分子病理的变化与影像学对比，将肿瘤标志物如B7-H3作为潜在治疗靶点的研究、脑脊液蛋白组学分析等等，但是因为样本获得十分困难，这些研究尚未出现重大突破。
2.放、化疗结果：上世纪80年代的常规放疗、90年代的超分割放疗等也曾纳入队列研究中。1999年美国儿童肿瘤协作组的III期临床试验结果表明，超分割放疗和常规放疗的效果相同，仅能缓解症状(平均6-9个月)，而无法延长生存期。此后DIPG放疗进入低分割放疗/三维适形调强放疗/逆向计划调强放射治疗等多模式的研究阶段，但至今尚无这些治疗模式的疗效的确定性结论。2006年《Lancet Oncology》等杂志对此前所有的针对DIPG的临床试验进行了系统性分析，发现没有任何一种化疗方案(单药化疗、联合化疗、放疗前化疗、放化疗同步、放疗后化疗以及各种新的药物和新的用药方法)是确实有效的。2006年之后，人们开始反思前40年DIPG治疗的失败教训。
3.关于活检：随着磁共振技术的不断发展，对肿瘤的显示也越来越清晰。曾有观点认为，磁共振能呈现典型的影像学特点，DIPG无需活检而仅凭磁共振即可诊断，同时活检的安全性和病理诊断的准确性也受到质疑。但是，由于影像学不能提供有效的分子病理诊断，无法提供个体化治疗，导致相关研究和疗效多年停滞不前，因而活检重新得到重视。2010年起，开始对DIPG的活检进行大量的研究，近年大宗病例的研究结果证明了活检是安全和有效的，且能提供准确的病理学诊断，使人们对DIPG的认识有了新的突破，对未来个体化治疗有重要的价值。
4.分子影像学：分子影像学融合了分子生物化学、数据处理、纳米技术、图像处理等技术，因其具有高特异性、高灵敏度和图像的高分辨率，能够真正为临床诊断提供定性、定位、定量的资料。通过对肿瘤发生过程中的关键标记分子进行成像，可在活体内直接观察到疾病起因、发生、发展等一系列的病理生理变化和特征。如PET-CT开始用于研究DIPG，以指导活检；应用18FDG、11CMET及新型整合素受体显像剂，如68Ga-PRGD2研究DIPG代谢区域的变化，认为活检在PET显示高代谢的区域更有意义，从这一角度说明了肿瘤的异质性与病理性质的转化，以期未来有所突破。
三、基因组学在脑干胶质瘤研究的突破性进展
2005年美国国立癌症研究所和国立人类遗传研究所开启人类癌症基因组图谱计划，2008年，人胶质母细胞瘤的基因图谱测绘完成，基因测序技术的飞速发展把人们对疾病的认识推进到分子水平。2012年至2014年《Nature》连续刊登6篇关于脑干胶质瘤分子遗传学方面的文章，IDH1/2、H3F3A、ACVRl等相继被发现。中国人首次在脑干肿瘤中发现特异性基因PPM1D，并发表在《Nature Genetics》杂志，奠定了中国人在这一领域的学术地位。脑干胶质瘤的新型分子病理诊断标准将有望开始应用于临床，并根据分子分型开展针对性的靶向治疗。
四、新技术指导下的脑干肿瘤手术治疗的意义
近年来在国外发表的研究结果证实，胶质瘤无论级别高低，其切除程度与生存时间成正比。手术在胶质瘤综合治疗中占主导地位。随着磁共振成像技术的快速发展，磁共振图像的清晰度更高，可提供的信息越来越多，纤维束示踪成像技术开始应用于临床，术中指导神经功能的保护和识别重要结构。从无框架导航系统、术中磁共振、术中超声、神经电生理监测系统应用于肿瘤的解剖定位和功能定位，到荧光技术辅助下脑干胶质瘤手术的应用，5-ALA、荧光素钠等对肿瘤界限的描绘和指导磁共振强化下肿瘤切除的范围和程度，脑干胶质瘤的诊治手段在不断飞速发展。而超声吸引、无接触性激光刀等新的治疗手段则开创了前人难以想象的治疗效果，目前已成为脑干胶质瘤的主要治疗手段。目前，随着技术的进步，脑干胶质瘤的手术安全性逐渐提高，病死率和致残率明显下降。目前脑干胶质瘤的疗效和切除程度也是过去十年不可比拟的，我们应该重新评估手术在脑于胶质瘤治疗中的地位和作用。
展望脑干胶质瘤治疗与研究的未来，今后应提高新型手术技术的转化和普及，在脑干胶质瘤分子病理学与分子诊断分型基础上加强个体化、标准化综合治疗体系，建立全国性脑干肿瘤多学科诊疗平台网络，利用大数据平台开展系统性研究。此外，尚需规范术中实时影像和纤维束导航技术在脑干肿瘤手术中的应用，通过脑干胶质瘤的研究促进脑研究计划的实施，实现转化医学的可持续发展。
文章来源：中华神经外科杂志 2015年2月第31卷第2期
作者：张力伟（首都医科大学附属北京天坛医院神经外科）
脑瘤前沿：脑部肿瘤医学情报与就医渠道
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