颅脑创伤的病理生理机制及神经病学研究成果

【Ref: Helen M, etal. J Neurotrauma. 2014 Aug. ahead of print.】

创伤性颅脑损伤（TBI）是一个临床上很少能成功治愈的重要疾病之一。目前研究认为，最初的创伤可能导致损伤级联效应，引发多个病理生理过程，导致长期的运动和认知功能障碍。

多项研究发现，颅脑创伤数月至多年后，通过病理切片可以观察到进展性的脑灰、白质萎缩。通过CT及MR也可以发现同样的结果。关于其机制研究的主要方向包括：兴奋性神经递质的毒性、细胞凋亡、炎症、癫痫、脱髓鞘、白质病变以及神经元的减少等（图1）。Helen M等学者在近期出版的J Neurotrauma杂志上发表了对这些问题的综述。

1. 兴奋性递质的毒性：是脑缺血或颅脑创伤后神经细胞受攻击的最初病理机制。神经元及少突胶质细胞在谷氨酸受体激活后容易受到损伤，选择性的谷氨酸受体抑制剂能够阻止细胞死亡。研究表明，针对门冬氨酸或氨甲基磷酸受体的治疗能够保护神经元细胞。

2. 氧自由基的生成：实验室及临床研究发现氧化应激通过二次损伤机制导致不可逆的神经细胞膜损伤并最终导致功能障碍及细胞死亡。因此，开发一种新的抗氧化剂治疗法是目前颅脑创伤的研究热点。

3. 凋亡：颅脑及脊髓损伤模型中可以发现内源性和外源性凋亡通路激活的分子标记。细胞凋亡一般发生于颅脑创伤数周或数月后，影响颅脑创伤的远期效果。因此，发展一种抑制细胞凋亡的治疗法对颅脑创伤的远期效果有重要的意义。

4. 炎症：已被认为是颅脑创伤的一种重要继发损伤机制，导致二次损伤及远期神经功能障碍。炎症损伤是主要通过炎症细胞产生的炎症因子（如：IL-1β, TNFα,IL-6, TGF等）介导的神经毒性损伤。采用针对炎症因子的抑制剂的治疗法在实验模型上已看到效果。目前发现炎症细胞在神经元的生成及修复过程中具有可塑性。部分炎症细胞亚型产生神经毒性，部分则产生修复作用。因此可考虑通过增强炎症细胞修复作用的同时抑制其毒性来达到治疗目的。

此外，损伤后癫痫及皮质传播去极化、钙离子介导的蛋白水解、弥漫性轴索损伤、脱髓鞘及白质丢失、成人的神经细胞生成、脑血流的改变（图2）、神经退行性变等，均在颅脑创伤的远期效果中起着至关重要的作用。

图1. 一系列颅脑创伤病理生理学的生物标记及其随时间变化的表现。摘自Wang et al（2013），并获得SPIE的同意。

图2. 头颅MR冠状片及组织病理切片，来自颅脑创伤组1年后（a，b，c，d）及手术虚拟组1年后（e，f，g，h）的大鼠。颅脑创伤模型组显示损伤1年后位于大脑皮质及同侧海马的一个囊性病灶，在T2加权像（a）和T1像（b）呈高信号，且是一个缺少灌注的区域（c）。相对应的组织病理学（影像平面对应的切片甲酚紫染色）证实颅脑创伤后该区域呈囊性空腔改变（d）但对照组（h）没有这种改变。为了便于图片观察，将脑组织外的区域像素设为零。图片摘自Kochaneket al（2002）并获得Mary Ann Liebert的同意。

（该文由汕头大学医学院第一附属医院Evan编译,复旦大学附属华山医院孙一睿审校）