肿瘤微环境研究的新热点——髓母细胞瘤中的巨噬细胞

【Ref: Margol A, et al.Clin Cancer Res. 2014 Oct 24. pii: clincanres.1144.2014.】

髓母细胞瘤是儿童常见的颅内恶性肿瘤，现有的治疗方法对30%的患儿效果不佳，放疗等经常引起长期的认知功能障碍及内分泌紊乱。近年来，肿瘤微环境成为研究的新热点，微环境赋予各种肿瘤特有的性能，肿瘤免疫疗法的发展促使微环境中相关的炎性细胞成为治疗的靶点。但与肿瘤细胞“对话”的巨噬细胞、淋巴细胞等，在髓母细胞瘤中的作用尚不清楚。美国洛杉矶儿童医院的Ashley S. Margol博士等在髓母细胞瘤诊断方法改进的基础上，探讨分子分型与微环境中巨噬细胞的相关性，研究结果发表于2014年10月24日《Clinical Cancer Research》杂志在线。当前髓母细胞瘤的主要4个分子亚型是WNT、SHH（sonichedgehog）、第3组（Group 3）、第4组（Group 4）。

该研究首先采用外显子测序的方法，分析了168例髓母细胞瘤的分子分型及和免疫相关基因，发现CD14、PTX3、CD4、CD163、CSF1R和TGFB2等在SHH亚型中的表达高于第3组和第4组。基于这一结果，研究者选取表达差异较大的39个肿瘤相关基因和6个免疫相关基因（CD4、CD163、CSF1R、MMD、ALCAM和CXCR4），对83例样本进行Taqman低密度芯片检测，建立由31个基因组成的模型，用于诊断髓母细胞瘤亚型。芯片结果同时显示，巨噬细胞的重要标记物CD163、CSF1R在SHH亚型中的表达显著升高，而且两者表达程度呈正相关，说明巨噬细胞可能在SHH亚型的微环境中发挥重要作用。

图1. Taqman低密度芯片结果。A.对83例髓母细胞瘤基于31个基因诊断模型的分子分型；B.CD163在SHH亚型中的表达高于第3组和第4组；C.CSF1R在SHH亚型中的表达高于第3组和第4组；D.CD163和CSF1R的表达呈正相关（r=0.64，p<0.001）。

为了进一步验证上述结果并探究巨噬细胞的作用，作者对54例髓母细胞瘤石蜡切片进行CD163的免疫组化染色，证实SHH亚型的CD163阳性细胞明显多于第3组和第4组；在染色评分≥2.5的标本中，94%属于SHH亚型。接着对23例SHH亚型标本进行Ki-67染色，发现Ki-67较多的肿瘤中巨噬细胞的浸润也增多，说明巨噬细胞可能和髓母细胞瘤的增殖能力相关。

综上所述，该研究首次着眼于髓母细胞瘤的肿瘤微环境，发现SHH亚型较为特殊，与肿瘤相关的巨噬细胞（tumor-associatedmacrophage，TAM）数量较多，可能在肿瘤的恶性增殖中发挥作用，有望成为潜在的免疫治疗靶点。但是，该研究纳入的WNT亚型标本较少，未能阐明WNT与SHH亚型间的差别，将来需要开展更大样本量的研究。

（本文由千理编译，复旦大学附属华山医院陈衔城教授审校）