Foretinib可能对SHH型髓母细胞瘤有效

【Ref: Faria CC, et al. Cancer Res. 2014 Nov 12. doi:10.1158/0008-5472.CAN-13-3629.】

髓母细胞瘤是儿童常见的恶性脑肿瘤，有沿着脑脊液向全脑及脊髓播散的倾向。1/3的患儿在初次诊断时就发现已经播散，提示预后不良。目前的全脑脊髓放疗及化疗效果不佳，而且易引起长期的认知功能障碍。在胚胎发育过程中HGF/MET信号通路对细胞增殖和迁移至关重要，其异常调节与髓母细胞瘤的进展相关。Foretinib是一种口服的MET抑制剂，正开展多种肿瘤治疗的临床试验。加拿大多伦多儿童医院的Claudia CFaria等通过体外及动物实验探究Foretinib对髓母细胞瘤的作用。研究结果发表于2014年11月12日的《Cancer Research》在线上。

研究者首先对不同亚型的髓母细胞瘤患者进行基因测序和生物信息学分析，发现MET信号通路的激活程度是髓母细胞瘤SHH亚型区别于其他亚型的重要标志。免疫组化结果显示，MET激酶活化与肿瘤复发密切相关，并提示临床预后不佳。于是，研究者提出假设：MET靶向治疗能使SHH型髓母细胞瘤患儿获益。

图1 .HGF/cMET通路在SHH型髓母细胞瘤中的活化程度明显高于其他亚型及正常小脑组织（CB）。

为验证假设，研究者在体外实验中证实MET抑制剂Foretinib干扰MET通路的同时，发现SHH型髓母细胞瘤的细胞增殖也受到抑制。药代动力学研究显示，Foretinib可透过血脑屏障抵达肿瘤部位乃至转移处。接着，建立SHH型髓母细胞瘤小鼠模型，实验组给予Foretinib口服治疗，每日1次，持续2周，对照组仅给予10%二甲亚砜（DMSO）；发现实验组肿瘤的生长速度明显减慢，远处播散概率下降，生存期也相应延长。

图2. Foretinib可抑制体内髓母细胞瘤的生长。构建小鼠脑室内髓母细胞瘤模型，利用生物荧光成像显示对照组给予10%DMSO（上图）和实验组给予Foretinib（下图）的肿瘤生长情况。

综上所述，该研究表明，对于髓母细胞瘤的SHH亚型，MET信号通路活化具有临床意义；MET新型抑制剂Foretinib可以抑制该类肿瘤的生长和远处播撒，有望用于临床试验。

（复旦大学附属华山医院千理编译，复旦大学附属华山医院陈衔城教授审校）