APG101+RT——复发胶质母细胞瘤患者的福音

【Ref: Wick W, et al. Clin Cancer Res. 2014 Dec 15;20(24):6304-13. doi:10.1158/1078-0432.CCR-14-0951-T. Epub 2014 Oct 22. 】

近年来的研究表明CD95配体（CD95L/Fasl）结合CD95（Fas）后可激活ATK激酶和β-catenin相关基因，促进基质金属蛋白酶（MMP）的表达，增强胶质母细胞瘤（GBM）的增殖及侵袭能力。因此特异性地阻断CD95，可能对GBM的生长、侵袭起到抑制作用。德国海德尔堡大学医院神经肿瘤科的Wolfgang Wick教授等撰文在2014年10月的《Clin Cancer Res》在线上，报道一项应用CD95抑制剂治疗GBM的多中心、随机、开放的临床II期试验（NCT01071837），结果表明APG101是一种与CD95L特异结合的蛋白，可竞争性阻断CD95/CD95L结合，抑制CD95下游信号通路。通过APG101联合放疗（RT）能够有效地提高复发GBM患者的无进展生存期（PFS），并使部分患者总生存期（OS）延长。

该研究总共纳入91例患者，纳入标准为经过规范放疗加替膜唑胺化疗的联合治疗后复发的GBM患者，包括第一次复发及数次复发。根据临床特征平衡后，其中84例复发GBM患者，按2:1随机分配，分两阶段进行试验。首先通过6个月的无进展生存期（PFS-6），初步评估APG101+RT方案的有效性；然后，通过OS、生活质量等进一步评估APG101的安全性与疗效。58例患者接受RT+APG101治疗，放射剂量36Gy，400mg/周；26例接受放疗，放射剂量36Gy，2Gy×5 次/周。中位随访时间为11.4个月，随访结果发现RT+APG101组与RT组的PFS-6率分别为20.7%与3.8%（p=0.0485），中位PFS分别为4.5月与2.4月（p=0.0162）；而校正后的中位OS分别为11.5个月和11.5个月（p=0.0559）。此外，该研究还进行MGMT，CD95L启动子特异位点甲基化检测，以及IDH-1突变状态和CD95/CD95L基因表达水平检测等；亚组分析显示，CD95L启动子区CpG岛低甲基化的患者，接受RT+APG101治疗，较单纯RT治疗，OS有显著的增高（P=0.0023）；同时RT+APG101与单纯RT相比，在毒副反应上未见明显差异。研究者认为在复发GBM的治疗中，APG101可以提高放疗的疗效，而放疗反过来又可以帮助APG101更好的透过血脑屏障，两者联合抗肿瘤作用可起到协同作用。CD95L启动子低甲基化的患者对APG101+RT联合治疗的疗效更佳，主要原因可能在于CD95L低甲基化患者的CD95L表达高。

综上所述，CD95抑制剂（APG101）联合放疗可以作为复发胶质瘤治疗的一种新的补救方案，而CD95L启动子甲基化状态可作为预测标记物，有助于筛选出对APG101治疗获益的患者。该方案在初诊GBM及其他胶质瘤中运用的临床试验正在进行中，其疗效能否突破传统治疗方案，让我们拭目以待。

图1. RT+APG101组与单纯RT组患者的PFS和OS的比较。

（复旦大学附属华山医院王潇文编译，复旦大学附属华山医院花玮博士审校，复旦大学附属华山医院陈衔城教授终审）