分子标志物在弥漫性胶质瘤诊断和治疗中的指导作用

【Ref:Huse JT & Aldape KD. Clin Cancer Res. 2014 Nov 15;20(22):5601-11. doi:10.1158/1078-0432.CCR-14-0831.】

弥漫性胶质瘤的分类主要依赖于肿瘤的形态学特征以及免疫组化检测，并非是WHO的肿瘤分级。所以即使同种病理学形态的肿瘤也存在生物学多样性。随着高端科技的发展，尤其是分子生物学的全基因组数据研究，致使弥漫性胶质瘤分出许多不同的分子亚型。美国纽约Memorial Sloan Kettering癌症中心的Jason T. Huse等在2014年11月《Clin Cancer Res》上发表有关分子标志物在弥漫性胶质瘤诊治中所起作用的综述。

1.已知的胶质瘤癌基因和肿瘤信号通路

早期的大量遗传学研究显示RB1基因和P53基因缺失，或者这些抑癌基因分子通路中的基因突变，是胶质瘤常见的分子学改变。TCGA肿瘤基因图谱证实P53和Rb信号网络分别在87%和78%的胶质母细胞瘤中失活。除了抑癌基因通路失活，胶质瘤常见的遗传学改变是多种受体酪氨酸蛋白激酶（RTK）的激活。此外，TCGA基因图谱发现PI3K-AKT-mTOR和RAS-MAPK分子通路的激活几乎出现在所有的胶质母细胞瘤中。

2.基因表达标志

早期通过WHO 3级和4级弥漫性胶质瘤的预后相关基因表达研究，将肿瘤分为三个主要亚型：前神经元型，间质型和增殖型。此后，TCGA基因组图谱把胶质母细胞瘤分为前神经元型，神经元型，经典型和间质型。IDH突变主要发生在前神经元型胶质瘤。不同的基因突变或分子标记物的表达预示肿瘤的结果各不相同（图1）。

图1. 弥漫性胶质瘤基因事件与肿瘤WHO分型和预后的关系。

3.与临床预后相关的分子标志物

3.1 IDH突变

IDH突变最早是在2008年报道。研究者发现具有IDH突变的胶质瘤预后较好。近年来研究认为IDH突变型是胶质瘤的早期标志物。通过与病理学相关因素分析，认为IDH突变主要出现在继发性胶质母细胞瘤，而原发性胶质母细胞瘤中几乎只含有野生型IDH。7p扩增、EGFR扩增往往不出现在IDH突变的胶质瘤患者。IDH突变型与IDH野生型胶质瘤分子学改变的差异提示二者具有不同的生物学行为（图2）。

图2. IDH突变型和IDH野生型胶质母细胞瘤的分子通路比较。

3.2 1p19q缺失

大多数少枝胶质细胞瘤伴随1p19q缺失。RTOG9402临床试验结果提示，对于1p19q缺失患者，PCV辅助化疗可能带来较好的生存效益。因此，1p19q缺失是弥漫性胶质瘤PCV化疗的预测指标。

3.3 ATRX突变和TERT突变

ATRX突变在胶质瘤中往往与TP53突变及IDH突变共同发生。ATRX突变后影响端粒异染色质状态，致使端粒不稳定，介导端粒长度的改变。ATRX突变主要出现在星形细胞来源的胶质瘤，包括弥漫性和间变性星形细胞瘤以及大多数少枝星形细胞瘤。因此，ATRX突变与1p19q缺失是互斥的分子学事件。TERT启动子突变在IDH突变的弥漫性胶质瘤中也常与ATRX互斥，可导致TERT的表达增加，比TERT野生型肿瘤平均升高6.1倍。

3.4 MGMT启动子区甲基化

MGMT基因启动子区过度甲基化会导致下游基因低表达，MGMT是常见的DNA修复酶。大量研究发现，化疗对于MGMT启动子区甲基化的胶质瘤患者明显有效，因此MGMT启动子区甲基化是一个治疗的预测指标。尤其是MGMT启动子区甲基化的老年患者通过化疗可以显著地延长生存时间。需要指出的是，采用免疫组化法确定MGMT的状态并不可靠。

该综述总结分析目前常见的分子标志物在弥漫性胶质瘤诊治中发挥的作用。随着基因技术的进步，未来的神经肿瘤治疗必将是有关分子标志物指导下的个体化治疗。

（复旦大学附属华山医院Eric编译，复旦大学附属华山医院宋剑平博士审校，复旦大学附属华山医院陈衔城教授终审）

---

《神外资讯》，未经许可不得转载，如希望转载，请联系“神外助手”。请各微信公众号、网站及客户端尊重《神外资讯》版权，经许可转载文章时请清楚注明来源为“神外资讯”。《神外资讯》，欢迎您转发朋友圈。