Gαs是SHH亚型髓母细胞瘤内的抑癌因子

【Ref: He X, et al. Nat Med. 2014 Sep;20(9):1035-42. doi: 10.1038/nm.3666. Epub 2014 Aug 24.】

髓母细胞瘤是儿童常见的脑肿瘤，具有不同细胞来源的分子亚型。目前有关髓母细胞瘤发生和进展的机制尚未明确。G蛋白结合受体GPCR通路失调可能与髓母细胞瘤的发生发展有关。GNAS基因编码产物Gαs具有调节GPCR通路的功能。四川大学华西二院的Xuelian He等在2014年9月《Nature Medicine》杂志上发表了Gαs对SHH亚型髓母细胞瘤作用的研究结果。

该项研究首先分析髓母细胞瘤GNAS区段染色体的数目变化，发现在髓母细胞瘤中GNAS区段染色体缺失。随后分析GNAS在不同亚型髓母细胞瘤中的表达情况与预后的关系，表明GNAS可以影响SHH亚型髓母细胞瘤的预后，GNAS高表达的SHH亚型髓母细胞瘤患者总体生存期较长（图1）。

图1. GNAS对SHH亚型髓母细胞瘤预后的影响。

作者在GNAS特异性缺失的神经干细胞hGFAP-Cre−hemizygousGnasfl/fl转基因小鼠实验中发现，此类小鼠可以自发形成肿瘤；该肿瘤经免疫组化分析和基因芯片检测，与髓母细胞瘤高度相似（图2）。

图2. GNAS特异性缺失的神经干细胞诱导髓母细胞瘤发生。

后续实验是对Gαs和其下游效应进行分析，揭示cAMP可以抑制SHH信号通路活性和GFAP-GNAS小鼠肿瘤的生长（图3）。

图3. Gαs和cAMP抑制GFAP-GNAS小鼠肿瘤的生长。

此外，不同神经元前体细胞Atoh1+或Olig1+缺失GNAS时，可以导致颅内不同部位与SHH相关的髓母细胞瘤。Atoh1-Gnas小鼠发生的肿瘤主要集中在脑干背侧，而Olig1+Gnas小鼠发生的肿瘤主要集中在脑干腹侧（图4）。

图4. 不同神经元前体细胞缺失GNAS时导致髓母细胞瘤发生的部位不同。

因此作者认为，GNAS是SHH亚型髓母细胞中的抑癌基因；调控G蛋白结合受体很可能成为靶向治疗SHH亚型髓母细胞瘤的方向。

（复旦大学附属华山医院Eric编译，德国科隆大学医学院神经外科郑锋审校，《神外资讯》主编陈衔城教授终审）

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