上海长征医院陈菊祥教授：分子靶向治疗恶性胶质瘤的挑战与前景
上海长征医院 陈菊祥教授
【Ref: Wang H, et al. Neoplasia. 2015 Mar;17(3):239-255. doi: 10.016/j.neo.2015.02.002.】
恶性胶质瘤是中枢神经系统最常见的原发性肿瘤，具有极高的复发率和死亡率。放化疗策略的不断改进仍不能明显改善胶质瘤患者的预后。近年来，随着对胶质瘤分子机制研究的深入，靶向抑制肿瘤细胞中关键信号通路已成为研究热点，恶性胶质瘤的治疗也正逐渐由传统放化疗向分子靶向治疗模式变革。最近，上海长征医院陈菊祥教授团队撰写综述，回顾主导胶质瘤发生及恶性表型维持的关键信号通路，作用于这些通路分子靶点的靶向药物和临床试验结果；并分析当前分子靶向治疗恶性胶质瘤存在的挑战及未来发展的方向，文章发表于2015年3月的《Neoplasia》。
目前已明确在恶性胶质瘤中存在多个基因表达及蛋白水平变异，包括癌基因激活和抑癌基因沉默。基于拷贝数、表达谱及DNA测序分析，TCGA工作组发现与恶性胶质瘤发生和进展相关的3条核心信号通路：酪氨酸激酶受体RTK/RAS/PI3K、p53和RB通路（图1）。除此之外，其他经典的信号通路，如促血管生成通路等对胶质瘤生物学行为也起到重要调控作用。
相对于p53和RB通路功能失活难以靶向，目前靶向治疗策略是特异性针对功能获得性RTK/RAS/PI3K信号通路中分子靶点，如EGFR、VEGF及mTOR等。已有靶向抑制VEGF的贝伐单抗（Bevacizumab），以整合素（Integrin）为靶点的西仑吉肽（Cilengitide）和作用于EGFR的吉非替尼（Gefitinib）等多种单克隆抗体及小分子抑制剂，应用于大规模恶性脑胶质瘤患者的临床治疗试验（图2）。其中贝伐单抗已获得美国FDA批准上市，用于治疗复发GBM患者。然而，不管是单药治疗或联合用药与TMZ标准化放化疗比较，大多数临床试验结果均未能明显延长恶性胶质瘤患者总体生存期（OS）。基于胶质瘤干细胞（GSC）在胶质瘤发生、进展、抵抗放化疗和复发等过程中的重要性，针对GSC中关键信号通路的靶向治疗具有较大的潜力。研究显示，靶向抑制GSC中Notch、Hedgehog及Wnt通路的治疗已取得初步成果（图3）。
该综述指出，当前影响恶性胶质瘤分子靶向治疗疗效的主要因素包括：①胶质瘤中复杂的生物学特性，如肿瘤基因、分子水平异质性、旁路激活、多个RTK共扩增和基因融合等；②缺乏靶向治疗生物标记物，对于非选择性胶质瘤患者无特异治疗；③临床试验体系不完善，如药物载体限制，药理作用不明确，疗效评价困难等。未来分子靶向治疗恶性胶质瘤的方向，可能包括抑制关键致瘤信号通路如IDH1等和联合免疫疗法的多模式治疗等，以及实现个体化分子靶向治疗。
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（上海长征医院王洪祥博士编译，《神外资讯》编辑部主编、复旦大学附属华山医院陈衔城教授审校）
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