miR-10b可能成为GBM靶向治疗的新热点

【Ref:Teplyuk NM, et al. Oncotarget. 2015 Feb 28;6(6):3770-83.】

现有的研究已证实胶质瘤的发生发展是多基因共同作用、多步骤演变的结果,与许多癌基因的激活和抑癌基因的失活有关。MicroRNA-10b（miR-10b）与人脑胶质瘤密切相关；通常在胶质母细胞瘤（GBM）中表达上升,在正常脑组织中不表达。它调控靶向miRNA的降解和翻译水平，从而在肿瘤的发生发展中起着原癌基因和抑癌基因的作用。miR-10b高表达可使GBM细胞凋亡失控而过度增殖，因此抑制miR-10b可减缓细胞增殖，促进其凋亡。上述研究结果说明miR-10b靶向治疗GBM有可能。然而其机制尚未明确。美国哈佛医学院的NadiyaM. Teplyuk等研究胶质瘤中miR-10b与E2F1介导的转录和 miR-15/16活动之间的联系。结果发表在2015年2月的《Oncotarget》上。

E2F1不但参与调节细胞周期，还与抑癌基因相互作用，其过度的产生可促进细胞增殖,导致肿瘤形成。已有研究表明，miR-15/16在多种颅外恶性肿瘤如前列腺癌、乳腺癌、肺癌以及慢性淋巴细胞白血病中的表达异常下降，提示miR-15/16是一类具有抑癌作用的miRNA。抑制miR-10b对特定的胶质瘤细胞系有不同的影响。肿瘤细胞会表达高水平的肿瘤抑制剂p21WAF1/ Cip1（图1），抑制E2F1介导的转录,导致编码s期特定蛋白质的多个E2F1目标基因的下调（图2）。miRNA，例如miR-15/16的下调,致使细胞周期中s期停滞发展。随后，miR-15/16受到抑制，活动减少，它们的直接靶点也被抑制，包括泛素连接酶FBXW7造成周期蛋白E的稳定性降低（图3）。相反，在GBM细胞中表达低水平的p21，对miR-10b抑制较弱或没有E2F1的应答。因此，抑制MiR-10b可减少胶质瘤中 E2F1介导的转录和 miR-15/16活动，从而减缓GBM发生发展的进程（图4）。

图1. 两个不同类型胶质瘤细胞miR-10b抑制后细胞周期改变。

图2. miR-10b抑制剂抑制E2F1转录。

图3. miR-10b抑制通过影响miR-15/16靶基因调控细胞周期。

图4. miR-10b影响神经胶质瘤细胞周期进程。蓝色椭圆代表miR-10b下调的肿瘤抑制因子,而红色代表由miR-10b间接激活的因子。

（中南大学湘雅医院雪堂青烟编译，复旦大学附属华山医院陈灵朝博士审校，《神外资讯》编辑部主编、复旦大学附属华山医院陈衔城教授终审）

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