ACTH垂体腺瘤的基因和蛋白表达特征
【Ref: Seltzer J, et al. Neurosurg Focus. 2015 Feb;38(2):E17. doi: 10.3171/2014.10.FOCUS14683.】
库欣病占库欣综合征的70%左右，功能性促肾上腺皮质激素细胞型垂体腺瘤(ACTH-PA)分泌ACTH是库欣病的主要病因。目前对于ACTH-PA的药物治疗研究仍有限，主要集中在阻断皮质醇的过度产生及其下游效应。酮康唑、米非司酮和帕瑞肽等药物具有一定的治疗作用，但疗效不确切而且存在较多的副反应。研究ACTH-PA的致病基因，可能有助于改善库欣病患者的治疗效果。美国南加州大学Keck医院神经外科的Seltzer J等系统回顾有关ACTH-PA基因和蛋白表达方面的研究文献，以期为库欣病的分子诊断和治疗探索新的方向。
该研究选用1990年1月1日至2014年8月24日期间有关ACTH-PA基因和蛋白表达方面的文献，进行系统回顾和Meta分析（PRISMA）。入选标准为人类ACTH-PA与正常垂体组织的比较研究，分析方法不限，英文发表，其他类型垂体瘤排除在外。原始搜索得到1371篇文献，其中相关该课题307篇。挑选178篇进行深度分析，64篇符合入选标准（图1），另外有4篇搜索范围以外的文献确认相关，因此，共68项研究入选。系统分析结果发现，与正常垂体组织相比，有43个基因在ACTH-PA中表达上调，其中22个在蛋白水平证实；58个基因表达下调，其中15个在蛋白水平证实。比较重要的高表达基因和蛋白包括hPTTG1/securin、NEUROD1/NeuroD1°(Beta2)、HSD11B2/11β-类固醇脱氢酶2、AKT/Akt、PKB和CCND1/周期素D1。上述基因和蛋白主要与细胞周期异常调节、ACTH过度分泌和皮质醇敏感性降低等有关，是ACTH-PA的病理生理学基础（图2）。低表达的基因和蛋白包括CDKN1B/p27Kip1、CDKN2A/p16、KISS1/神经激肽B、ACTHR/ACTH-R和miR-493。这些基因和蛋白同样与细胞周期调节、肿瘤抑制和皮质醇反馈抑制有关（图3）。无功能性ACTH-PA与功能性ACTH-PA之间基因表达也存在很大差异。与功能性ACTH-PA相比，NEUROD1在无功能性ACTH-PA中表达较高，半乳凝素3在无功能性ACTH-PAs中低表达，其表达量与ACTH-PA的侵袭性呈正相关。功能性ACTH-PA中POMC、Tpit、CRHR、V1bR、PC1/3和HSD11B2等基因表达升高。
图1. 应用PRISMA筛选符合标准的文献。
图2. ACTH-PA中过表达基因和蛋白的下游效应示意图。
图3. ACTH-PA中低表达基因和蛋白的下游效应示意图。
基于该系统性回顾分析，可见ACTH-PA中许多与肿瘤发生、侵袭、ACTH产生和分泌相关的基因和蛋白靶点已经得到确认，但在ACTH-PA诊断治疗中的价值还有待进一步研究。
（天津医科大学总医院 Beyond编译，复旦大学附属华山医院花玮博士审校，《神外资讯》编辑部主编、复旦大学附属华山医院陈衔城教授终审）
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