替莫唑胺治疗后的低级别胶质瘤中发生DNA修复缺陷

【Ref: van Thuijl HF, et al. Acta Neuropathol. 2015 Apr;129(4):597-607. doi: 10.1007/s00401-015-1403-6.Epub 2015 Feb 28.】

替莫唑胺能延长胶质母细胞瘤（GBM）患者的总生存期，但是对低级别胶质瘤的治疗价值尚未明确。MGMT启动子区甲基化是对替莫唑胺化疗敏感的指标。DNA错配修复通路和治疗耐药与替莫唑胺诱导的突变相关。美国加利福尼亚大学Hinke F. van Thui jl等的研究发现低级别胶质瘤在替莫唑胺治疗后发生DNA修复缺陷的现象，结果发表在2015年4月的《Acta Neuropathol》杂志上。

该项研究首先分析34例配对接受替莫唑胺治疗的低级别胶质瘤MGMT启动子区甲基化和遗传改变。同替莫唑胺治疗后非超突变的原发性低级别胶质瘤相比较，与替莫唑胺治疗相关的超突变原发性肿瘤有更高的MGMT启动子区甲基化水平（图1）。

图1. 与替莫唑胺相关的超突变（TMZ-HM）原发性低级别胶质瘤的MGMT启动子区甲基化水平。

在进一步的DNA修复基因突变分析中，发现与替莫唑胺相关超突变的原发性低级别胶质瘤未发生MMR基因突变。相反，在两个原发性肿瘤患者中发现MGMT及MMR基因杂合性缺失。5/6的替莫唑胺治疗后超突变患者中存在与替莫唑胺相关的MMR基因突变，同时伴有MGMT及MMR基因缺失（图2）。

图2. DNA修复缺失仅发生在与替莫唑胺相关的超突变低级别胶质瘤。

以上研究结果证实，替莫唑胺治疗MMR缺乏的胶质瘤过程中，提升MGMT启动子区甲基化水平。因此，超突变肿瘤来源于高水平的MGMT启动子区甲基化克隆扩增，重要的是MMR或MGMT与替莫唑胺相关的突变可能提前存在。

（复旦大学附属华山医院Eric编译，复旦大学附属华山医院寿佳俊博士审校，《神外资讯》编辑部主编、复旦大学附属华山医院陈衔城教授终审）

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