有关神经源性肺水肿的发病机制
神经源性肺水肿（NPE）是发生于中枢神经系统（CNS）损伤后的一种致命性并发症。但临床实际工作中长期被忽视或误诊。其原因有二：其一，临床上关注受损伤的脑比关注肺多得多；其二，NPE常常导致病情急剧恶化，来不及作出有效的干预。NPE与普通的肺水肿不同，它兼有肺血管或间质压力升高以及肺毛细血管通透性增加的特点。临床的特征性表现为明显肺淤血、肺泡内充填渗出液和红细胞积聚。颅内压升高和多种CNS损伤均可导致NPE。其发病的核心机制是CNS损伤后交感系统异常兴奋和血流动力学骤变（图1）。捷克科学院生理研究所的Šedý J等对NPE的发生机制作了详细的综述，文章发表于2015年4月《Journal of Neurotrauma》在线。
图1. 与NPE发病相关的脏器以及病理生理机制。BP=血压；CNS=中枢神经系统；CO=心输出量；HR=心率；NTS=孤束核；PAP=肺动脉压；PVP=肺静脉压；RAP=右心房压；RVLM=延髓头端腹外侧；SNA=交感神经活性；VR=静脉回流。
CNS调节中心特殊的神经元受损或者受到异常刺激，导致肺自主神经功能紊乱。交感系统兴奋性异常引起外周血管收缩、血管阻力（SVR）增加、全身血压升高和中心血容量增加。此时，大量血液进入阻力较低的肺循环，肺毛细血管静水压升高、肺泡壁受损、肺间质和肺泡间隙液体渗漏和红细胞积聚，发生典型的NPE。
CNS中导致交感神经异常兴奋的特定部位称为NPE诱发区，包括延髓头端腹外侧核（RVLM）、迷走神经背核、延髓内侧网状结构核团和C1肾上腺能合成神经元等。而下丘脑和更高级的核团与NPE无关。NPE的发生需要脊髓交感下行传导束的完整，CNS损伤合并颈髓横断损伤患者不发生NPE。
目前对NPE诱发区神经递质的变化所知甚少。兴奋性L-谷氨酸可通过N-甲基-D-门冬氨酸（NMDA）受体显著加强交感冲动释放；RVLM的内源性NO可通过γ-谷氨酰胺（GABA）受体减弱交感冲动释放。因此，NMDA受体的活化作用或GABA的抑制作用可能对诱发区交感冲动的释放发挥重要调控作用（图2）。
图2. 导致NPE发生的血流动力学变化。NMDA=N-甲基-D-门冬氨酸；GABA=γ-谷氨酰胺；SNS=交感神经系统。
诱发区传导通路活性骤增是NPE发病的重要因素，这种情况可见于SAH或脊髓受压时。脊髓受压的速度和程度都与NPE的发生相关。C7横断伤可因传导阻断而不发生NPE，腰髓受压时也无法导致交感上行通路兴奋而不出现NPE。
高颅压是NPE发生的主要原因。高颅压致使脑干缺血和变形，出现血压升高和心率下降的Cushing反应，同时诱发NPE。
血流动力学改变主要表现为高血压和全身血管阻力升高，同时心率因压力反射而减慢。交感兴奋性增加导致体循环血压升高和静脉回流增加，中心血容量扩增，右心和肺静脉压力（PVP）骤升。在左心无法及时代偿的情况下，出现肺淤血。调节液体分布平衡的Starling力失衡。PVP升高>25mmHg时，体液从肺毛细血管渗出；>50mmHg时可出现肺泡损伤或破坏。肺血管床的自主内脏运动神经活性增高则病情进一步恶化。
与CNS损伤相关的NPE发病过程中存在交感神经系统异常兴奋，即“严重交感释放”或“儿茶酚胺风暴”。多种作用于交感肾上腺能的制剂可在神经节、神经元、递质或受体水平阻断NPE的发生。脾脏容量性血管床的收缩导致肺循环过负荷是发病的关键因素。迷走神经是唯一的支配肺的副交感神经。刺激迷走神经或给予乙酰胆碱可以舒张肺血管平滑肌并抑制儿茶酚胺释放。可以减轻NPE症状。
NO可减少全身血管收缩，减轻降压反射导致的心动过缓，也可减轻NPE的程度。大量血管活性物质包括肾上腺素、去甲肾上腺素、内皮素以及神经肽Y，释放进入血液循环，可促使NPE的发生。神经肽Y是一种具有镇痛、抗焦虑和促进胃活动的神经体液调节物，它经交感神经释放，直接作用于内皮细胞，导致肺血管扩张和增加血管通透性，诱发肺水肿。内啡肽也有类似的效果，其拮抗剂纳洛酮有助于控制NPE的发生。
胸硬脊膜外球囊压迫大鼠脊髓是为探讨脊髓受压损伤诱发神经源性肺水肿发病机制的动物模型。在1.5%低浓度异氟烷吸入浅度麻醉时，脊髓受压可导致严重的肺间质和肺泡破坏的NPE，肺泡壁显著增厚、大量肺出血，实验动物死亡率33%。而3%高浓度异氟烷吸入深度麻醉时，球囊压迫不能诱发NPE。这是因为全麻状态下神经元自发的和激发的活动全面受到抑制。麻醉的第一阶段为皮质神经元受抑制，而深度麻醉则抑制皮质下神经元，包括交感神经。因此低浓度异氟烷吸入时，心血管反应强烈，心率和血压升高明显，容易发生NPE，而高浓度异氟烷可预防NPE的发生。
脊髓压迫症动物模型中，NPE主要由上行脊髓通路的活性提升所诱发。采取硬膜外麻醉同时封闭上行和下行通路可以预防NPE发生。在低浓度异氟烷吸入组的动物模型中，脊髓受压后，去甲肾上腺素和肾上腺素水平同时升高，而在高浓度异氟烷吸入组的动物模型中，未发现肾上腺素升高。预先接受α-1或α-2受体拮抗剂的动物通常不发生NPE。L型钙离子通道拮抗剂可通过抑制血压升高降低NPE的发生率。
来自脾脏的血容量的重新分布能显著增加肺循环容量，对NPE发病有重要作用。深度麻醉时脾脏血液储备增多，可预防NPE发病。此外，NO抑制剂L-NAME可增加大鼠模型发生NPE的敏感性。阿托品阻滞副交感神经系统能预防血压突变导致的心率改变，阿托品预处理的NO缺陷大鼠模型中，低浓度异氟烷吸入组的NPE的发生率降低。
综上可见，控制血压升高、通过降压反射致使心动过缓和深度麻醉调节交感系统兴奋性可显著降低NPE的发病率或严重程度。
（复旦大学附属华山医院月浓星曦编译，德国科隆大学医学院神经外科郑锋博士审校，《神外资讯》编辑部主编、复旦大学附属华山医院陈衔城教授终审）
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