病例讨论| 北京协和医院MDT Case Review I--基于循证医学证据及MDT的高龄肢端肥大症患者个体化治疗
北京协和医院MDT Case Review I
基于循证医学证据及MDT的高龄肢端肥大症患者个体化治疗
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患者女性，68岁，因“面容改变10年，发现垂体占位1个月”入院。患者嘴唇增厚，下颌肥厚突出，发音变粗，多汗，手足肥大近10年，未就诊。半年前出现腰痛、手指麻木，首诊骨科，考虑骨质增生、骨质疏松、滑膜炎，骨科医生观察到患者面容改变，建议内分泌科就诊。
既往：高脂血症20年，未规律治疗；高血压病6年，规律口服降压药，血压控制可；半年前发现右束支传导阻滞，未行特殊治疗。
图1. 体格检查：轮椅入室，面部长、宽，额头、眼睑纹理多；双侧鼻翼肥厚，舌体肥大，呈牛肉舌表现；下颌突出，上下牙槽反咬合，牙齿疏松（图1）；双手十指关节增粗，指尖圆钝；双足肥大，足趾关节粗大；腰椎叩击痛。
图2. 鞍区增强MRI示：蝶鞍扩大，增强扫描可见垂体左翼强化减低区，部分包绕左侧颈内动脉，Knosp分级III级（图2A、2B）。
实验室检查：
葡萄糖生长激素抑制试验（OGTT试验）：
OGTT： 0 30 60 120 180 min
Glu： 6.5 11.4 16.3 12.2 7.7 mmol/L
GH： 8.7 6.87 30.1 32.1 20.1ng/ml
IGF-1: 998 ng/ml↑；
垂体-肾上腺轴：F:16.4ug/dl, ACTH：41.9pg/ml, UFC/24hr:85ug；
垂体-甲状腺轴：FT3:3.26pg/ml, FT4:1.38ng/dl, TSH:0.938uIU/ml；
垂体-性腺轴：LH:19.5mIU/mL, FSH:53.4mIU/ml, E2:22.7pg/ml, T:41.2ng/dl；
糖化血红蛋白：6.5%↑；
血脂四项：TC:4.58mmol/L,TG:0.8mmol/L, HDL-C:2.09mmol/L, LDL-C:2.06mmol/L。
并发症检查：
心电图示：心室性期前收缩，窦性心动过缓，急性前壁梗塞，aVL、V6导联ST-T段异常，右心房增大，QT缩短，轻度左心电轴偏转。心脏彩超示：全心增大，轻度二尖瓣关闭不全，左室松弛功能减低，主动脉瓣退行性变，轻度主动脉瓣关闭不全。呼吸睡眠监测提示：睡眠呼吸暂停综合征（中度、低通气为主），重度睡眠低氧。
甲状腺彩超提示：甲状腺增大，甲状腺多发囊实性结节，甲状腺右叶实性结节伴周边环状钙化。
头+躯干PET/CT提示：鞍区代谢增高，符合垂体腺瘤表现；甲状腺密度稍欠均匀，但代谢未见异常增高，结合B超考虑良性病变；双侧支气管壁钙化；头颈、胸腹盆未见明确代谢异常增高病灶。骨代谢改变：X线提示：双侧膝关节退行性变，骨性关节炎。
肿瘤标记物筛查：CEA:8.05ng/ml↑；AFP、CA199、CA125、CA242、CA724、CA153均在正常范围。
垂体生长激素大腺瘤，肢端肥大症，糖尿病，高血压病，全心增大，骨性关节炎。
垂体生长激素腺瘤治疗首选经蝶窦入路手术治疗，但本例为高龄患者，同时合并有较严重的心脏、呼吸系统及代谢紊乱等全身合并症，手术风险及麻醉难度显著增加[1]。循证医学证据表明，术前使用生长抑素类似物可改善心肺功能，减少围手术期并发症的发生，降低手术及麻醉风险[2]。
遂对本例患者行生长抑素敏感试验，皮下注射善宁（醋酸奥曲肽注射液）0.1mg后，分别于0hr、2hr、4hr、6hr、8hr后测定血GH为：10.2、1.28、1.23、1.11、1.15ng/ml，GH可被抑制>80% ，考虑本患者对生长抑素治疗敏感。结合循证医学证据及本患者实际情况，经过我院多学科协作（MDT）最终制定的诊疗计划为：首先使用善龙（注射用醋酸奥曲肽微球）20mg肌注三个疗程（每疗程间隔28天），改善患者心肺功能后，再行经蝶窦入路手术治疗。
（用药3个月后）：
激素学评估：
OGTT试验：生长激素 随机值 1.21ng/ml，谷值0.97ng/ml；
IGF-1: 178 ng/ml；
垂体-靶腺轴，包括肾上腺轴、甲状腺轴、性腺轴激素均未见明显异常；
血脂四项：TC:5.38mmol/L,TG:0.54mmol/L, HDL-C:2.29mmol/L, LDL-C:2.23mmol/L。
影像学评估：
鞍区增强MRI提示肿瘤体积明显缩小，左侧海绵窦内少量肿瘤侵袭，合并继发空泡蝶鞍（图2C、2D）。
通过激素水平及影像学评估，提示患者三个月善龙治疗非常有效，可达到内分泌学治愈，同时肿瘤缩小明显。此时患者的后续治疗方案面临以下三个选择：继续药物治疗、经蝶窦入路手术治疗、放疗（如伽马刀）。多学科协作（MDT）讨论如下：
药物治疗：继续使用生长抑素虽然可以获得相对满意的长期疗效[3,4]，但考虑到长期药物使用的副作用及停药后高达80%的复发率[3,4]，患者面临的将是终生药物治疗带来的沉重经济负担。
手术治疗：经过3个月的药物治疗后，患者生化指标得到了很好的控制，但MRI提示肿瘤已侵袭左侧海绵窦，同时继发空泡蝶鞍，手术难以达到内分泌完全治愈。
放射治疗：立体放射治疗（包括伽马刀）的GH及IGF-1缓解率目前可达到65.4%，且花费相对较少。
同家属协商后，考虑到患者的个体化要求，MDT最终对其后续治疗调整方案为垂体伽马刀治疗，放疗后初期继续用善龙治疗3-6次，从而在经济条件允许的条件下获得对患者收益最大化的治疗。
经MDT调整治疗方案后，患者每月来院复查GH、IGF-1，伽马刀治疗后3个月进行激素学评估：GH随机值0.5ng/ml, IGF-1: 179ng/ml。随访提示患者获得了满意的内分泌学水平长期治愈，治疗方案有效。
肢端肥大症是由于GH、IGF-1异常升高所致的一种慢性内分泌疾病，95%由垂体生长激素腺瘤引起，可引起心血管、呼吸、代谢、骨关节等全身多个系统并发症，是患者死亡的主要原因[5]。未经治疗的肢端肥大症患者死亡率较正常人提高了72%[6]，平均生存期可缩短近10年[5]。
目前针对肢端肥大症的首选治疗方式为经蝶窦入路手术，其有效率在微腺瘤及大腺瘤中的分别可达80~85%及38~65%[7]。然而，由于患者常合并全身并发症，大大增加了手术风险及麻醉难度（如插管、循环管理等），围术期心脑血管意外的发生率也显著增高[1,8]。本例患者即合并有高血压病、睡眠呼吸暂停综合征、糖尿病、高脂血症、骨关节炎等全身多系统并发症，为直接手术治疗带来了困难。
Meta分析表明[2]，对生长抑素敏感的患者，术前使用至少3个月的生长抑素类似物（如奥曲肽、兰瑞肽等），可通过显著降低GH及IGF-1水平，改善心肺功能，甚至缩小肿瘤体积，从而有效减少围手术期并发症的发生，降低手术及麻醉风险。统计发现，术前用药组的治愈率可达直接手术组的172%(95%CI:1.14-2.60，P=0.009)[2]。本例高龄肢大患者的初期治疗方案制定时，考虑到其全身并发症并综合循证医学证据，MDT建议先行三个月的善龙治疗后，再评估全身情况。
用药三个月后的疗效评估显示患者对药物治疗十分敏感。继续使用生长抑素虽然可以获得满意的长期疗效[3,4]，但长期使用药物可能引起胃肠道不良反应、胆囊结石等副作用。同时多项研究表明，停药12-18个月后复发率可达80%以上[3,4]，这意味着为了达到长期治愈只能选择终生药物治疗，带来沉重的经济负担。综上，药物并不适合作为本患者的长期治疗方案。此外，由于本例肿瘤已侵袭海绵窦及继发空泡蝶鞍，手术治疗也很难达到完全治愈。
放疗虽然因其远期并发症的问题而在肢大的治疗中存在争议，但其治疗有效率在不同的评价体系中仍最高可达到69~81%[9]，尤其是三维适形调强放疗、立体放射治疗（包括伽马刀）等新技术的应用，使精准医疗的理念能够得以很好的实现。一项针对136名肢端肥大症患者行立体定向放疗（伽马刀）的研究表明[10]，通过平均61.5个月的随访，GH及IGF-1缓解率可达到65.4%，其中第2、4、6、8年的缓解率分别为31.7%、64.5%、73.4%及82.6%。文章认为立体定向放疗可以提供相对满意的内分泌学缓解率，同时治疗副反应发生率较低。这项研究为本例患者的最终治疗方案选择伽马刀联合善龙药物治疗，提供了直接的循证医学证据。
随着精准医疗概念的提出及普及，针对患者的治疗越来越提倡针个性化治疗方案，MDT的迅速发展也为精准医疗的实现提供了更好的平台。
本例患者在MDT平台下，针对高龄的肢端肥大症患者提出了“药物-放疗-药物”的个性化治疗策略，在传统专科疾病指南的基础之上，立足于最新的循证医学证据，提供了另一种治疗思路的可能性。
参考文献
Dunn L K, Nemergut E C. Anesthesia for transsphenoidal pituitary surgery[J]. Curr Opin Anaesthesiol,2013,26(5):549-554.
Zhang L, Wu X, Yan Y, et al. Preoperative somatostatin analogs treatment in acromegalic patients with macroadenomas. A meta-analysis[J]. Brain Dev,2015,37(2):181-190.
Hatipoglu E, Bozcan S, Kadioglu P. Discontinuation of somatostatin analogs while acromegaly is in long-term remission[J]. Pituitary,2015,18(4):554-560.
Vilar L, Fleseriu M, Naves L A, et al. Can we predict long-term remission after somatostatin analog withdrawal in patients with acromegaly? Results from a multicenter prospective trial[J]. Endocrine,2014,46(3):577-584.
Rajasoorya C, Holdaway I M, Wrightson P, et al. Determinants of clinical outcome and survival in acromegaly[J]. Clin Endocrinol (Oxf),1994,41(1):95-102.
Holdaway I M, Bolland M J, Gamble G D. A meta-analysis of the effect of lowering serum levels of GH and IGF-I on mortality in acromegaly[J]. Eur J Endocrinol,2008,159(2):89-95.
Schofl C, Franz H, Grussendorf M, et al. Long-term outcome in patients with acromegaly: analysis of 1344 patients from the German Acromegaly Register[J]. Eur J Endocrinol,2013,168(1):39-47.
Nemergut E C, Dumont A S, Barry U T, et al. Perioperative management of patients undergoing transsphenoidal pituitary surgery[J]. Anesth Analg,2005,101(4):1170-1181.
Hannon M J, Barkan A, Drake W M. The Role of Radiotherapy in Acromegaly[J]. Neuroendocrinology,2015.
Lee C C, Vance M L, Xu Z, et al. Stereotactic radiosurgery for acromegaly[J]. J Clin Endocrinol Metab,2014,99(4):1273-1281.
（北京协和医院神经外科高路/幸兵/郭晓鹏医师、内分泌科朱惠娟医师编辑报道，北京协和医院神经外科王任直主任审校）
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