依达拉奉治疗急性重型颅脑损伤的疗效及安全性Meta分析
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急性重型颅脑损伤是各种外伤中最严重的损伤，伤残和病死率较高，其发生率占急性颅脑损伤的12%～21%，而病死率则高达25%～50%，其原因是颅脑损伤后脑组织的缺血、缺氧及能量代谢障碍，氧自由基反应增强，加重继发性脑损害。依达拉奉（MCI-186）是一种新型氧自由基清除剂，具有强大的自由基清除功能和神经保护作用。依达拉奉可清除颅脑损伤患者体内烷氧基（参与脂质过氧化）且能显著降低其水平。因此，国内探索性使用依达拉奉治疗颅脑损伤的临床研究已有较多报道，但对其能否成为治疗颅脑损伤的有效药物尚不清楚。为此我们对依达拉奉治疗重型颅脑损伤的临床随机对照试验进行系统评价，以客观评估依达拉奉的有效性和安全性，为临床治疗颅脑损伤提供证据。
1 资料与方法
1.1 纳入标准
1.1.1 研究类型：选择随机对照试验（RCT）。
1.1.2 研究对象：经临床及头颅CT检查确诊为急性重型颅脑损伤，Glasgow昏迷评分（GCS）3-8分。
1.1.3 干预措施：依达拉奉＋常规治疗组与常规治疗组比较对颅脑损伤的治疗效果，依达拉奉剂量为30 mg，iv，bid或qd，疗程10-14 d。常规治疗给予脱水降颅压、止血、营养神经、抗菌药及外科手术、高压氧、对症等治疗。
1.1.4 结局指标：治疗结束时GCS的变化情况；3个月后Glasgow预后评分（GOS）或恢复良好的百分率；治疗结束时不良反应发生情况。
1.2 排除标准
①多发伤和/或胸腹等脏器严重并发损伤；
②严重心、肝、肺、肾等疾病精神障碍；
③严重的血液系统、呼吸系统、内分泌系统、脑部器质性疾病如脑瘤；
④孕妇或哺乳期妇女、有癫痫史者；
⑤过敏体质，对多种药物有过敏史者；
⑥影响GCS测定的患者，如耳聋、智能障碍等；
⑦治疗前使用其他类似药物或对依达拉奉代谢及药理作用可能产生影响的药物；
⑧可疑吸毒或静脉药瘾史。
1.3 文献检索与筛查
1.3.1 数据库：计算机检索PubMed、EMbase、Cochrane图书馆临床对照试验资料库、CBMdisc、CNKI和万方数据库，检索时间均从建库至2011年12月。
1.3.2 检索策略：英文检索词edaravone、traumaticbrain injury。中文检索词：依达拉奉、颅脑损伤、颅脑外伤、颅脑创伤、重型颅脑损伤。此外，还手工筛查检出文献的参考文献。
1.3.3 文献筛查：依据纳入标准和排除标准进行文献筛查，阅读摘要排除动物实验、综述、依达拉奉联合其他药物、非随机试验、非对照试验、中度颅脑损伤、中重度颅脑损伤、结局指标不符合纳入标准的文献，阅读全文排除结局指标标准不统一，无法合并的研究，最终纳入文献24篇。
1.4 质量评价和资料提取
使用统一的质量评价表格，由两位研究者独立对每篇符合纳入标准的文献进行质量评价和资料提取，并交叉核对。如有分歧，通过讨论或由第三位研究者协助解决。文献质量评价参考Cochrane系统评价员手册5.1.0版关于RCT的质量评价标准进行：
①基线是否一致；
②随机方法是否正确；
③是否采用盲法；
④是否做到分配隐藏；
⑤有无失访或退出；
⑥是否采用意向治疗分析（ITT）。
所有质量标准均满足者，发生偏倚的可能性最低，评为A级；如其中任何一条或多条质量评价标准仅部分满足或不清楚，则该研究存在相应偏倚的可能性为中等，评为B级；如其中任何一条或多条完全不满足（未使用或不正确），则该研究存在相应偏倚的高度可能性，评为C级。
提取资料以表格形式保存主要包括：
①一般资料：文题作者、姓名、发表日期和文献来源；
②研究特征：研究对象的一般情况、各组患者的基线可比性、干预措施；
③结局指标：GCS（分值越低，昏迷程度越重）及GCS分段<8分、9-12分、13-15分的患者数，GOS及恢复良好的百分率，不良反应发生率。
1.5 统计学方法
采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.0软件进行Meta分析。纳入研究间的异质性采用x2检验，P<0.1和I2>50%时采用随机效应模型；反之，则采用固定效应模型进行合并分析。计数资料计算比数比，计量资料计算加权均数差值（MD）或标准化均数差值（SMD），均给出其95%可信区间。当纳入足够多的研究时则进行漏斗图分析判断是否存在发表偏倚；若临床试验提供的数据不能进行Meta分析，则只对其进行描述性分析。
2 结果
2.1 文献检索结果
初检出相关文献267篇，发表时间从1998-2011年。经阅读文题及摘要后去重和排除与研究目的不相关的文献，初纳入文献29篇进一步阅读全文后排除结局指标标准不一致者5篇，最终纳入24篇均为中文文献。在会议论文、Ongoing Controlled Trial等数据库中未检出相关文献。
2.2 纳入研究特点
所纳入的24个研究均为临床RCT，包括患者1 909例，其中试验组983例，对照组926例。干预措施为依达拉奉干预组和常规治疗对照组，其中12个研究比较了常规组和依达拉奉组治疗10-14 d后GCS的变化；7个研究比较了常规组和依达拉奉组治疗10-14 d后GCS分段在不同范围内的患者数；8个研究比较了常规组和依达拉奉组3个月后GOS变化情况；9个研究比较了常规组和依达拉奉组3个月后患者恢复良好的百分率；10个研究报告了常规组和依达拉奉组不良反应的发生情况；9个研究报告了常规组和依达拉奉组均无不良反应发生。见表1。
2.3 方法学质量
3个研究描述了具体的随机方法，其中1个研究采用数字随机法分组，1个研究采用住院号尾数单双号法分组，1个研究采用随机数字表法分组，其余研究虽标明“随机”，但未说明具体的随机方法；所有研究均未描述分配隐藏和使用盲法；有3个研究描述了退出/失访的人数，对退出/失访原因进行了详细描述，但没有采用ITT分析；所有研究均具有基线相似性。评分均为B级，见表1。
注：E-依达拉奉；R-常规治疗；GCS-Glasgow昏迷评分或评分分段病例数；GOS-Glasgow预后评分或恢复良好的病例数；ADR-不良反应。
2.4 Meta分析结果
2.4.1 GCS变化情况：12个研究比较了依达拉奉组与常规治疗组对GCS升高的影响，共884例患者。各研究间有统计学异质性（I2＝64%，P＝0.001），故采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，依达拉奉组与常规组间差异有统计学意义[MD＝1.60，95%（1.04，2.17）]，提示依达拉奉组GCS高于常规组。
2.4.2 GCS分段在不同范围内的患者数量亚组分析：7研究比较了依达拉奉组与常规治疗组GCS＜8分的患者数量，共486例患者。各研究间无统计学异质性（I2＝0%，P＝0.68），故采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，2组差异有统计学意义[OR＝0.46，95%CI（0.31，0.68）]，提示依达拉奉组GCS＜8分的患者少于常规组。同时上述7个研究比较了2组GCS为9-12分的患者数量各研究间无统计学异质性，故采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，2组差异无统计学意义[OR＝0.97，95%CI（0.67，1.39）]，提示依达拉奉组GCS为9-12分的患者不少于常规组；另外，上述7个研究较了2组GCS为13-15分的患者数量各研究间无统计学异质性（I2＝0%，P＝1.00），故采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，2组差异有统计学意义[OR＝2.34，95%CI（1.54，3.56）]，提示依达拉奉组GCS为13-15分的患者多于常规组。
2.4.3 GOS变化情况：8个研究比较了依达拉奉组与常规治疗组3个月后GOS的升高情况共608例患者，各研究间有统计学异质性（I2＝50%，P＝0.05），故采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，2组差异有统计学意义[MD＝0.80，95%CI（0.49，1.10）]，提示依达拉奉组GOS高于常规治疗组。
2.4.4 GOS评分中恢复良好率：9个研究比较了依达拉奉组与常规治疗组3个月后GOS评分中恢复良好的患者数量，共696例患者。各研究间无统计学异质性（I2＝0%，P＝0.98），故采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，2组差异有统计学意义[OR＝3.13，95%CI（2.27，4.31）]，提,示依达拉奉组恢复良好率高于常规治疗组。
2.4.5 不良反应发生情况：10个研究报告了依达拉奉组与常规治疗组发生不良反应的情况，共635例患者，死亡5例，其中依达拉奉组2例，常规治疗组3例。余2组不良反应表现为肝肾功能异常、皮疹、肢体疼痛等，各研究间无统计学异质性（I2＝25%，P＝0.21），故采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，2组数量差异无统计学意义[OR＝1.41，95%CI（0.79，2.50）]，尚不能提示依达拉奉组不良反应发生率高于常规治疗组。
2.4.6 不同剂量依达拉奉对GCS的影响：仅有1个研究比较了不同剂量依达拉奉对颅脑损伤患者GCS的影响，分为全量组（30 mg，bid，iv）、减量组（20 mg，bid，iv）与常规治疗组，共80例患者入选，有7例退出。结果显示，全量组与减量组治疗14 d后GCS差异无统计学意义（P＝0.86）。
3 讨论
本系统评价结果显示，在重型颅脑损伤患者中应用依达拉奉治疗能显著升高GCS，GCS评分分段在13-15分患者数量显著增多；3个月后GOS显著升高；3个月后GOS评分中恢复良好率明显提高；同时依达拉奉组和常规组不良反应发生率无统计学差异。另外，只有1个研究比较了不同剂量依达拉奉对GCS的影响，结果显示，2组GCS差异无统计学意义。本系统评价以GCS、GOS为指标研究依达拉奉对颅脑损伤患者的疗效，也有研究以神经元特异性烯醇化酶（NSE）、超氧化物歧化酶（SOD）、活性丙二醛（MDA）、一氧化氮合酶（NOS）活性、颅内压、脑水肿程度等为替代指标考察依达拉奉的疗效，虽为分散的随机对照研究，这些指标的改善在一定程度上证实了依达拉奉对损伤后的神经元细胞起到良好的保护作用，但因研究数量少及指标标准不一致，无法进行Meta分析。
摘自：何忠芳, 郑茂华. 依达拉奉治疗急性重型颅脑损伤的疗效及安全性的Meta分析[J].中国医院药学杂志, 2013, 33(1): 52-58.
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