重视对重型颅脑损伤后沉默的30%的研究和治疗

第三军医大学西南医院神经外科 冯华教授

中华医学会神经外科学分会神经创伤学组

Stein 等对1885 年至2006 年期间公开发表的颅脑创伤研究进行了系统分析，主要的发现是经过这一百余年的理念和治疗手段的革新，颅脑创伤患者的死亡率下降了50 个百分点，具有明显的进步。另外一个有意思的发现是1885 年至1930 年，颅脑创伤死亡率以每十年3 个百分点的速度下降，而在1930 年至1970 年期间死亡率无明显增减，1970年至1990 年出现了死亡率的迅速下降，达到了平均每十年9.2 个百分点，而1990 年至2006年间颅脑创伤死亡率再次出现了平台期，约占病例总数的30%。可以很明显的看到脑外伤死亡率的两次明显下降之后又处在平台期。我们分析了这种变化趋势背后所采取的救治策略的价值，提出未来我们应该重视对于救治这沉默的30% 颅脑创伤死亡病人的研究和治疗。

一CT和颅内压监测的应用明显降低了颅脑创伤患者的死亡率

1970 年至1990 年，CT 和颅内压监测在该时期逐步进入临床应用，依据其结果制定的治疗方式可能是死亡率显著降低的重要原因。CT 扫描主要是为了早期发现颅内血肿，早期进行血肿清除，以缓解颅内压增高症状。颅脑创伤颅内压管理的主要目的是改善脑灌注和脑血流，减少脑组织由高压区向低压区的位移。颅内压持续增高，脑灌注压持续降低，超过了脑血管的代偿极限，则脑血流量发生急剧下降，影响脑组织的代谢。一项多中心、对照、平行组临床试验发现，脑实质ICP 监测和影像- 临床检查所制定的治疗方案对严重颅脑创伤患者的治疗效果并无显著差异。但是，一项新近临床研究发现基于ICP 的创伤后监护可以有效地改善预后，但可能造成脑膜炎发病率的上升。尽管颅内压监测对颅脑创伤患者预后的影响尚存争议，但我们还是推荐在严格控制颅内感染发生率的情况给予植入监测，以实时获取患者颅内压的变化情况，及时调整诊疗措施。

二脑氧含量检测作为颅脑创伤后监护的重要组成部分

缺血缺氧是颅脑创伤继发性脑损伤的核心环节。但颅内压监测主要反映了脑灌注的改变，并未直接显示脑组织微环境的氧供应情况。常用的脑氧监测手段包括：脑组织氧分压监测和经颅近红外线频谱法脑氧饱和度监测两种，前者为有创监测，后者利用近红外光谱对携氧血红蛋白的特征反射光所进行的无创监测，于我科开展的观察性临床试验表明经颅近红外脑血氧监测能准确监测脑组织局部氧饱和度，客观地评价脑组织的氧合状态。颅脑外伤病人病情复杂多变，需实时掌握病情并及时处理，生命体征监测结果延迟不具连续性、神经查体具有一定的主观性，两者结合有时仍不能做出准确判断。因此，实时多模态监测神经系统供氧情况在颅脑重症病人救治过程中具有不可替代的作用。

三微透析技术对颅脑创伤后脑细胞线粒体失能的监测

现应用于颅脑创伤临床治疗的手段主要是从宏观角度着手，如大骨瓣减压、血肿清除等，以改善颅内压、脑灌注、脑血流和脑氧含量等为目的，但仍有30% 患者的结局是死亡。近年来研究的热点转向细胞、亚细胞和分子的微观层面揭示了颅脑创伤的病理生理学过程，其中创伤所导致的三羧酸循环解偶联，线粒体氧利用出现障碍，丙酮酸(Py) 无法正常有氧酵解产能，而无氧代谢生成乳酸（La）可能是氧供正常的环境下的30% 病人预后不良的原因。微透析作为一种化学采样技术，将半透膜置于特定脑区，可测定脑部微环境中某些化学物质的含量。包括葡萄糖、乳酸、丙酮酸、谷氨酸和甘油等。根据瑞典Lund 大学神经外科医师所做的研究提出的Lund 定律，我们发现对颅脑创伤病人进行多模态监护（包括颅内压，脑氧含量及微透析）可以鉴别是导致病人不良预后的因素。如果病人发生局部脑缺血（低灌注），微透析结果会显示La 水平增高伴随Py 水平的下降，而氧供正常的条件下，脑细胞线粒体失能则会引起La 水平增高的同时Py 水平正常甚至上升。鉴别诊断这两个不同的病理生理过程对临床医生采取下一步治疗措施有重要的指导作用。

四颅脑创伤后以线粒体功能为靶点的药物研究

颅脑创伤后线粒体功能障碍的一个重要机制是线粒体通透性转换（mitochondrialpermeabilitytransition，mPT），其后果是膜电位的丢失、线粒体肿胀，并最终导致外膜破裂。mPT 是由线粒体通透性转化孔（mPT Pore，mPTP）介导的，而近年来研究发现，免疫抑制剂环孢菌素A（Ciclosporin-A）可以阻止mPTP 的开放，有效地稳定线粒体膜，阻止了线粒体肿胀，维持线粒体的结构完整性及其能量代谢状态。我科室开展的环孢菌素A 治疗脑外伤的临床前研究结果显示，实验性脑外伤后早期使用环孢菌素A 进行治疗可以有效地减少动物死亡率，减轻神经功能缺损及继发性脑水肿。同时，脑苷肌肽注射液作为复合型神经营养药物，主要组分为多种神经节苷脂、小分子多肽、游离氨基酸及核酸等，其成分可以透过血脑屏障，作为线粒体修复和再生的重要原料。我们通过随机双盲对照的临床前研究发现，高剂量脑苷肌肽的长期治疗可以减少脑外伤动物死亡率，学习记忆能力缺损及脑形态学的破坏，同时促进远期损伤灶周围神经细胞的再生。环孢菌素A 和脑苷肌肽作为有效的神经细胞线粒体保护药物，可能对颅脑创伤后线粒体失能所导致预后不良的病人有良好的治疗效果，而仍需要大规模。多中心、前瞻性的临床试验对其对脑外伤疗效进行验证。

五总结与展望

近20 年以来，我们对颅脑创伤的认识逐渐从宏观走向了微观，有了更多的细胞和分子机制层面的理解。但是从近150 年的颅脑创伤救治历史来看，这种认识和理解的深入并没有得到理想的结果，颅脑创伤的死亡率仍然较高。我们认为，单一药物、单一手段、单一靶点的治疗方式对于改善颅脑创伤，尤其是重型颅脑创伤患者的预后可能并不现实。从宏观层面来看，CT 检查和颅内压监测使临床医生摆脱了“盲人摸象”的困境，使颅脑创伤的救治水平得以明显提升。我们还需要建立包括脑氧含量、微透析等手段在内的多模态监测体系，以从微

观层面更加清楚脑组织神经生化、神经电生理、神经病理以及神经免疫的状态，从而指导对颅脑创伤的临床治疗。（参考文献略）