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多中心或多病灶胶质母细胞瘤的遗传机制

2015-10-13 MoonLau 神外资讯

【Ref: Liu Q, et al. Acta Neuropathol. 2015 Oct;130(4):587-97. doi: 10.1007/s00401-015-1470-8. Epub 2015 Sep 1.】


10%-20%原发性胶质母细胞瘤(GBM)的影像学表现为多灶性占位。这种多中心或多病灶的胶质母细胞瘤(M-GBM)患者的预后往往比单中心患者(S-GBM)差。近年来,胶质瘤的多种生物学行为潜在遗传学机制逐步被认识。但是,有关M-GBM的肿瘤基因组学、表观遗传学和分子学基础仍未阐明。2015年9月Acta Neuropathol刊登美国安德森肿瘤中心 Zhang Wei等的研究文章,报道通过分析癌症基因组图谱TCGA中M-GBMS-GBM有关数据,揭示多中心或多病灶胶质母细胞瘤的遗传机制。

根据影像表现,研究人员将患者分为M-GBM组30例和S-GBM组173例。M-GBM组患者预后较差(P =0.001),且这一组中TCGA间质型分布丰度较高(P =0.03)。M-GBM组中无G-CIMP亚型(1)


图1. 两组患者预后和分子亚型之间的差异。a.两组患者的影像学表现;b.两组患者预后分析;c.TCGA分型和G-CIMP分型在两组间的分布差异。

对两组患者基因突变和拷贝数的分析表明,M-GBM组中IDH1ATRX及PDGFRA未发生突变。两组中6q13-q279q34.1117q11.217q21.32-q21.3317q24.3拷贝数存在差异(图2)。


图2. 两组患者基因突变和拷贝数的差异。

生物信息学分析两组间的差异基因及进行基因注释表明,M-GBM组中差异基因富集于免疫应答、细胞骨架、线粒体呼吸和肿瘤坏死因子信号通路。其中,CYB5R2在两组中的表达、启动子区甲基化和拷贝数的变异最为显著。进一步对整个TCGA胶质瘤数据库分析,显示CYB5R2与患者的总体生存期相关(P =0.00018)(图3),其启动子区甲基化水平与IDH1突变密切相关(P =1.2×10-10)。与CYB5R2相关的癌症信号通路包括MMP家族、CTS家族和Toll受体家族等,而这些信号通路能够导致肿瘤的侵袭能力增强。


图3. CYB5R2在M-GBM与S-GBM表达及患者预后。c.对比S-GBM,CYB5R2在M-GBM中表达较高;d.CYB5R2高表达的GBM具有相对较差的生存期。

该研究结果揭示的M-GBM分子遗传学机制解释导致M-GBM患者预后不良的原因。差异基因CYB5R2可能M-GBM新的生物学标志物,为临床治疗多中心或多病灶胶质瘤提供新靶点


(北京市神经外科研究所MoonLau编译,复旦大学附属华山医院陈灵朝博士审校,《神外资讯》编辑部主编、复旦大学附属华山医院陈衔城教授终审)


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