脉冲超声技术开放血脑屏障的临床试验
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【Ref: Carpentier A, et al. Sci Transl Med. 2016 Jun 15; 8(343): 343re2. doi: 10. 1126/ scitranslmed. aaf6086.】
脑屏障分为三类：由脑毛细血管内皮、内皮细胞紧密连接、基质和神经胶质细胞突起（基质膜）组成血液与脑细胞外液之间物质交换的血-脑屏障（Blood-Brain Barrier）；由脉络丛上皮、上皮细胞紧密连接组成血液与脑脊液之间物质交换的血-脑脊液屏障；由脑室的室管膜上皮和覆盖脑表面的软膜、胶质膜组成脑脊液与脑之间物质交换的脑脊液-脑屏障。脑屏障能够阻止有害物质由血液进入脑组织，因此可以保护脑细胞免受外界物质的侵扰，但也阻碍治疗药物的输送，成为恶性脑肿瘤的避风港。因此，开放血脑屏障是化学治疗恶性脑肿瘤的关键。近日，法国巴Hôpitaux Universitaires La Pitié-Salpêtrière神经外科的Alexandre Carpentier等在动物实验的基础上，开展1/2a期临床试验，观察颅内植入脉冲超声设备SonoCloud并结合在患者血液系统中注入微泡，达到开放脑胶质瘤复发患者的血脑屏障的目的，结果发表在2016年6月《Sci Transl Med》杂志。
该研究纳入2014年7月到2016年1月间的5组复发胶质母细胞瘤患者，每组3例，均接受脉冲超声设备的植入（图1）。
图1. A. 颅内植入脉冲超声系统SonoCloud，并固定在颅骨上，通过经皮细针连接外部电源；B. 脉冲超声植入物和外部射频发生器。
第一组患者接受0.5MPa超声声压；第二组最初超声声压为0.65MPa，逐渐升高到0.95MPa ；第三组、第四组和第五组患者接受的声压分别为0.8、0.9和1.1MPa。所有患者接受的超声声压以及卡珀化疗的临床资料详见表1。
表1. 5组患者的临床数据、脉冲超声处理和GBM治疗汇总表。
患者在脉冲超声系统处理后，均进行MRI增强扫描评价血脑屏障开放的程度（图2）。MRI增强扫描显示，15例患者随着脉冲超声系统的声压增高，血脑屏障开放程度也逐步上升。血脑屏障开放程度分为三级，1级：蛛网膜下腔强化；2级：蛛网膜下腔和灰质强化；3级：蛛网膜下腔、灰质和白质均强化。3级血脑屏障开放，只发生在声压1.1MPa组。患者体格检查发现，声压水平达到1.1MPa水平时，血脑屏障开放没有引起患者明显的不良反应。
图2. A. 脉冲超声系统处理前后的头颅增强MRI成像。血脑屏障开放程度分为三级，1级：蛛网膜下腔强化；2级：蛛网膜下腔和灰质强化；3级：蛛网膜下腔、灰质和白质均强化。B. 15例患者在脉冲超声系统处理后血脑屏障开放的统计数据；随着声压的增高，血脑屏障开放程度逐步上升；3级血脑屏障开放，只发生在声压1.1MPa时。
以往，在复发胶质母细胞瘤的临床试验中，发现患者在治疗后2个月出现肿瘤进展。该项研究显示，第15例患者在脉冲超声处理后，发生3级血脑屏障开放，应用卡珀化疗后四个月，MRI-T1增强图像上未发现肿瘤病灶，而FLAIR像上病灶体积减小（图3）。
图3. 第15例患者在脉冲超声处理后进行MRI检查。卡珀化疗四个月后，MRI-T1增强图像上未发现肿瘤，而FLAIR像体积减小。
因此，作者认为，应用脉冲超声系统结合微泡静脉输注达到血脑屏障开放是一种安全、可耐受的方法，可能成为治疗恶性脑肿瘤的新手段。
（复旦大学附属华山医院Eric编译，《神外资讯》主编、复旦大学附属华山医院陈衔城教授审校）
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