【景昱-神经科学专栏】| 帕金森病人什么时候手术最好？——理论篇

今天为大家分享的是“景昱—神经科学专栏”第三期，由上海瑞金医院功能神经外科孙伯民教授团队张陈诚、李殿友共同带来的《帕金森病人什么时候手术最好？——理论篇》，欢迎阅读。

指南

先从最经典的疾病治疗指南看起

世界帕金森病（PD）治疗领域指南众多，有世界运动障碍协会MDS指南、美国AAN指南、欧盟EFNS指南、英国NICE指南、中国帕金森病治疗指南等等，应该跟谁走呢？其中以MDS指南最为可靠，因为MDS重视对每个临床实验进行质量评估，评分标准24项，严格评判试验质量。

就帕金森病的基本特点而言，全世界范围内广泛分布，地域和人种差异性并不明显，从诊断标准也能反映这一点，欧洲、美国、中国等几乎全世界都在使用英国脑库的诊断标准（1992），尽管还有同时期的加拿大Calne标准（1992），以及美国NIH的Gelb标准（1999），但使用较少。就疾病症状来说病人间相似程度很高，从历史发展来说众多指南在2006年之后只有少许更新、增补，没有太大的变革。说白了，其实很多指南没有什么存在感，从实用的角度来说只参考最经典的指南——世界运动障碍协会MDS指南，就可以了。最新的MDS 2011版对手术治疗的描述是这样的：

注意： MDS 2011年版指南中把双侧丘脑底核（STN）脑深部电刺激（DBS），双侧苍白球（GPI）DBS，单侧苍白球毁损列为治疗运动并发症（异动症、开关现象）最高级证据，安全性是良好、可接受的。但是国内的2014中国指南第三版（见下，手术治疗部分较2009年第二版没有太多改动）却与这有明显差异。

2014年中国指南第三版

术前对左旋多巴敏感可作为STN DBS治疗估计预后的指标（Ｂ 级证据），年龄和病程可作为STN DBS 估计预后的指标，病程短的年轻患者可能较病程长且年龄大的患者术后改善更为明显（Ｃ 级证据），然而尚无足够证据就GPI DBS和VIM DBS的预后因素做出任何建议（Ｕ 级证据）。

为什么呢？这样的差别很有意思。在国内的帕金森病治疗领域中，有句传诵广泛的口诀：“细水长流，不求全效”，这样的说法在科学证据之外还有着对治疗的误解和很浓的文化色彩：①病人误以为治疗帕金森病的药物有毒；②帕金森病不又不会死人，熬呗，“好死不如赖活着”。早年很多人担心多巴胺类药物的副作用，故意推迟服药开始时间，临床中有病程10年以上，其程度已达到最严重的H&Y 5级（晚期）的患者还在苦苦煎熬以延迟服药时间，因为吃的药“太毒了”，吃药早晚会出并发症。然而随着时间的延长，多巴胺类药物作用下降，副作用的产生根本的原因是多巴胺受体突触后膜的凋亡以及突触前膜释放囊泡能力的下降，和是否使用多巴胺类药物是没有关系的。帕金森病药物应尽早启动，理由有：①尽早干预可以提高运动功能，改善生活质量；②帕金森病早期进展较晚期快，可能是由于早期存在有害的代偿机制；③尽早开始药物对症治疗，可能打断此有害代偿。那么类似的，DBS治疗是不是也该尽早启动呢？

早期、中期还是晚期？

对于帕金森病这类神经退行性疾病，其研究的前途在于早诊断、早治疗。当患者出现症状时其大脑基底节区多巴胺能细胞已经有超过一半的凋亡了，如果多巴胺能细胞只剩20%，那医生还能有什么作为呢？2013年新英格兰医学杂志发表的EarlyStim研究，在法国及德国多中心开展的大规模双盲随机对照实验，患者平均病程7年，最短3年，采用脑深部电刺激（DBS）+药物治疗组疗效明显优于单纯药物组。由此美国药监局将帕金森病的治疗适应症从晚期拓展到中晚期。之前还有观点认为DBS手术一定要在患者发病4年后进行，因为4年的病程才足够判断患者是帕金森病还是帕金森综合症。随着新技术的发展，例如基于多巴胺转运体的PET/SPECT，多导睡眠图确认的睡眠行为障碍等，对帕金森病、帕金森综合症的鉴别，帕金森病前驱期的诊断有很高的价值，4年病程不再是诊断的门槛。

通常 3-5年是药物治疗的“蜜月期”，其后DBS在改善运动功能和提高生活质量上的优势目前大家已有共识，但在此期间患者感觉良好，有没有必要采用手术治疗？这里的问题不仅是DBS对症状的治疗效果，还有就是DBS有没有神经保护作用呢？但在研究方面很难区分保护作用和治疗作用，所谓的有保护性治疗的药物如普拉克索，司来吉兰，雷沙吉兰，大剂量维生素E，辅酶Q10等的保护性作用证据也是不充分的，并且常常有相反的证据出现。2014年的中国PD治疗指南取消了2009年第二版指南中把保护性药物和症状治疗性药物截然分开的做法，因为即使药物只是单纯改善症状使患者运动能力提高，情绪更好，也会间接减缓疾病进展的速度。最近，美国范德堡大学的Mallory L.Hacker等进行一项双侧丘脑底核电刺激（STN-DBS）治疗早期PD的前瞻性单盲临床试验，初步证实早期PD患者可良好地耐受DBS治疗，并对DBS治疗早期PD的安全性和有效性进行评估，结果发表于2015年10月的《Parkinsonism Relat Disord》。作者认为，早期DBS治疗能降低PD患者症状恶化的风险，且DBS+最佳药物治疗在改善症状、减少药物并发症和提高生活质量等方面均明显优于最佳药物治疗方案。在此结果的基础上，FDA已经批准一项关于DBS治疗早期PD的大样本、随机双盲对照的临床试验。

总结

美国纽约东北部的撒拉纳克湖畔，E．L．Trudeau医师的墓志铭镌刻着“有时，去治愈；常常，去帮助；总是，去安慰”。如果患者一定要熬到山穷水尽，多巴胺细胞剩余不到10%才寻求手术治疗，那么医生能做的也就只有安慰患者：好死不如赖活着……

总结一下：①世界运动障碍协会2011年的治疗指南是迄今最可靠的，尤其要注意中国帕金森病治疗指南中不一致的地方；②“上医治未病，中医治欲病，下医治已病”，已经确诊帕金森病还一拖再拖的后果就是油枯灯灭，对于希望有高质量生活的患者来说早期接受DBS手术可能会获益更多；③目前美国FDA已经批准早期帕金森病单纯DBS治疗对比药物治疗的研究。具体在临床上怎么操作，请看下篇《帕金森病人什么时候手术最好？——实践篇》

参考文献

[1] NICE guidelines https://www.nice.org.uk

[2] European Parkinson's Disease Association http://www.epda.eu.com/en/

[3] Fox SH, Katzenschlager R, Lim S-Y, et al. The Movement Disorder Society Evidence-Based Medicine Review Update: Treatments for the motor symptoms of Parkinson’s disease. Movement Disorders. 2011;26 Suppl 3:S2-41. doi:10.1002/mds.23829.

[4] Seppi K, Weintraub D, Coelho M, et al. The Movement Disorder Society Evidence-Based Medicine Review Update: Treatments for the non-motor symptoms of Parkinson’s disease. Movement disorders: official journal of the Movement Disorder Society. 2011;26 Suppl 3(June):S42-80. doi:10.1002/mds.23884.

[5] 中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组. 中国帕金森病治疗指南（第三版） J. 中华神经科杂志,2014,47( 6 ): 428-433. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1006-7876.2014.06.017 http://www.ecjn.org.cn/CN11369420144706/14583.jhtml

[6] American Academy of Neurology Guidelines: Movement Disorders https://www.aan.com/Guidelines/Home/ByTopic?topicId=17

[7] Postuma RB, Berg D, Stern M, et al. MDS clinical diagnostic criteria for Parkinson’s disease. Movement Disorders. 2015;30(12):1591-1601. doi:10.1002/mds.26424.

进一步阅读：

Michael J Fox Foundation for Parkinson's disease research https://www.michaeljfox.org/