NCCN中枢神经系统指南解读系列（二）：高级别胶质瘤
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相关回顾
间变型胶质瘤（Ⅲ级）和胶质母细胞瘤（Ⅳ级）是成人原发性颅内恶性肿瘤最常见的类型，分别占到胶质瘤的6%和54%。胶质母细胞瘤是致死率最高的一类恶性脑肿瘤，只有三分之一的患者生存期超过1年，只有不到5%的患者生存超过5年。间变型星形细胞瘤的五年生存率是27%。对1578个患者的研究发现最重要的预后因素包括组织学诊断、年龄以及KPS。
高级别的星形细胞瘤弥漫浸润周围脑组织，经常跨中线侵犯对侧脑组织，患有这种肿瘤的患者临床表现通常为颅内压增高、癫痫、以及与肿瘤的大小以及侵犯部位相关或瘤周水肿相关的局部神经功能缺失。这类肿瘤通常少见相关的出血或钙化，在注射造影剂后病灶显著强化（65%的间变型胶质瘤发生强化，96%的胶质母细胞瘤发生强化）。在瘤周水肿区域内仍可能找到肿瘤细胞，因此MRI上T2像会产生异常。因此，这部分信号可以用来定义放疗的区域。
利用CT扫描或者MRI扫描评价治疗效果非常困难，因为增强剂的范围和分布、水肿以及占位效应更多的是描述血脑屏障（BBB）的完整性而不是肿瘤组织的大小。因此，其他导致BBB功能障碍的因素（包括手术、放疗、以及皮质醇对血脑屏障的损伤）都可以提高增强效应、导致T2加权性的异常以及影响占位效应。
间变的少突胶质细胞瘤十分罕见，其特征性的表现包括细胞密度高，核异型性，常见分裂相，内皮细胞增生和坏死。其病理类型很容易与胶质母细胞瘤相混淆，但1p/19q的特征性联合缺失只在间变的少突胶质细胞瘤中出现。这种特征预示着其预后优于间变的星形细胞瘤以及胶质母细胞瘤，因为它对化疗更为敏感，超过半数的患者生存期超过5年。
治疗概述
手术的目的是明确病理，缓解颅内压增高以及压迫引发的症状，延长生存以及减少皮质醇用量。关于一项565名患者的前瞻性临床研究显示相比于单纯活检，使用更为激进的手术方式是一项重要的预测预后的因素。回顾性分析同样显示肿瘤全切可以延长生存，特别是在具有较好PS的患者中更为有效。不幸的是，高级别星形细胞瘤浸润性的特性通常使得肿瘤全切较为困难。另一方面，对于少突胶质细胞瘤实现肿瘤全切是有可能的，因为大部分发生在额叶而且界限较为清楚。
不幸的是，几乎所有的胶质母细胞瘤术后均发生复发。复发后，重新手术可能会提高部分患者的预后。一项分析表明肿瘤累及重要脑功能区，较低的KPS评分以及较大的肿瘤体积是实施再次肿瘤切除后的不良预后因素。
放射治疗
对于高级别星形细胞瘤，实施术后分割外照射放疗是标准的辅助治疗方案。放射治疗可以延长生存的结论基于1970年代的两项随机临床研究。Walker等在303个病人上比较了术后支持治疗、卡莫斯汀、放射治疗、放射治疗联合卡莫斯汀的疗效，结果发现它们的中位生存时间分别是14周、18.5周、35周和34.5周。还有一项118例患者的临床研究发现术后实施放疗相比于不实施放疗同样能明显延长生存（10.8vs5.2个月）。放疗的经典剂量是60Gy，分割方式为1.8到2Gy。有部分中心在III级的星形细胞瘤或出现大脑胶质瘤病时应用1.8Gy分割达到55.8-59.4Gy或应用1.9Gy分割达到57Gy。利用低分割放疗显示对老年胶质母细胞瘤患者更为有效。经典的方案是34Gy分10次分割，40.05Gy分15次分割，或50Gy分20次分割。在外放疗基础上的放射外科的推量或间质内放疗的推量的研究都没有显示有任何生存获益。
对于胶质母细胞瘤接受再次放疗的疗效缺乏前瞻性的研究。基于回顾性研究，利用目前更为先进的技术实施重复放疗（高精度立体定向分割放疗）也许对部分具有较好KPS和较小的复发肿瘤的患者可能有获益。
化学治疗/系统治疗
过去认为，对于新诊断的高级别胶质瘤，使用化疗收益较小，但目前这种观念正在转变。特别的是，联合放化疗已经成为针对年轻的、KPS较好的1p/19q联合缺失的间变型少突胶质细胞瘤和间变型少突星形细胞瘤患者的标准治疗方案。
早期的研究多数关注亚硝基脲（nitrosourea）为基础的化疗方案。一项研究报道高级别胶质瘤使用辅助化疗的随机试验，将674名患者随机分为单纯放疗组和放疗联合PCV化疗组，研究表明增加的PCV化疗未能增加患者的受益，即便是在间变型星形细胞瘤内。然而，另外两项基于随机试验的meta分析发现术后放疗后增加化疗可以带来中度的获益。另一个研究组meta分析包含约3000名患者的12项研究报道了术后放疗后增加化疗使1年生存率从40%升高到46%，并且使中位生存时间提高了2个月（P＜0.001）。一个稍早的关于16个临床研究的分析发现1年生存率和2年生存率分别提高了10%和9%。
植入Wafers
其他的化疗药给药途径也进行了评价，早术中术腔内埋植一种生物可降解多聚物（wafer）局部给与卡莫斯汀，研究显示这种方案可以显著提高复发高级别胶质瘤患者的生存时间（31vs23周，P=0.006）。因此，FDA已经批准了卡莫斯汀的这种给药途径。一项安慰剂对照的Ⅲ期临床研究发现BCNU-Wafer联合放俩欧作为初始治疗也可以显著提高患者的生存时间。另外一项大型三期研究中，240例新诊断的恶性胶质瘤患者接受BCNU-Wafer治疗的自足中位生存时间较安慰剂组显著延长（13.9月VS11.6月）。这种获益会在植入wafer2-3年内获益。基于这些研究，FDA也批准了BCNU的wafer应用于恶性胶质瘤的初始治疗。临床医生和患者应该清楚卡莫斯汀可能与其他药物相互作用而提高毒性。植入的Wafer可能会阻碍患者再进一步参加其他的临床辅助化疗方案。
替莫唑胺
替莫唑胺，作为一种烷化剂（甲基化剂），替莫唑胺联合术后放疗是目前是对于较年轻的、一般状态较好的胶质母细胞瘤患者的标准方案。Stupp完成的一项Ⅲ期临床研究纳入了573名70岁以下的WHO PS 2级或更好状态的胶质母细胞瘤患者。两组患者分别接受替莫唑胺同步放化疗后续6个周期的替莫唑胺辅助化疗（5/28方案）或单纯接受放疗。替莫唑胺的副作用包括脱发、恶心、呕吐、头痛、疲乏与食欲下降。由于淋巴细胞减少的风险会导致机会性感染，在放疗同步给予替莫唑胺前必须预防卡氏肺囊虫型肺炎的发生。与单纯放疗相比较，同步放化疗加辅助化疗显著提高中位生存时间（14.6月vs 12.1月）以及2年生存率（26.5% vs 10.4%）。最终分析发现5年生存率显著获益（10% vs 2%）。然而，该研究没有明确设计中的哪项因素导致生存率提高，是同步放化疗期、辅助化疗期还是两者都重要。该研究实施的化疗方案，是在联合放化疗期间给予75mg/m²/d，在辅助化疗期是给予连续5天150-200mg/ m²的替莫唑胺，每28天一个周期。替代方案如21/28剂量密度方案或是50 mg/ m²连续给药方案对于新诊断的胶质母细胞瘤的疗效已经有一些II期临床研究报道。21/28剂量密度方案与5/28标准方案的对比研究的RTOG0525研究显示其疗效无显著差异。
Wick等人的一项Ⅲ期临床试验研究序贯放化疗的疗效， 318名间变型胶质瘤患者纳入研究，三组研究对象包括：①单纯放疗；②PCV；③替莫唑胺。一旦发生进展，第1组患者接受PCV化疗或替莫唑胺化疗，第二或第三组接受放疗。三种策略结果显示具有相当的无进展生存时间和总生存时间。另一项Ⅲ期临床研究针对65岁以上有较好的体力状态（KPS≥60）的间变星形细胞瘤和胶质母细胞瘤患者，共有对412名患者随机分组，两组患者接受单独的替莫唑胺治疗或单纯的放射治疗。结果发现，替莫唑胺单纯化疗的生存结果并不劣于单纯放疗。
另一项Nordic临床研究对291名KPS较好的胶质母细胞瘤患者随机分组，3组包括：替莫唑胺，低分割放疗，标准放疗。结果发现，70岁以上的患者接受替莫唑胺或低分割放疗的疗效优于接受标准放疗的患者。
MGMT是一种DNA修复酶，可以导致患者对烷化剂的耐药，少突胶质细胞瘤经常表现出MGMT启动子的过度甲基化，使得其具有低表达水平，因此可以提高其化疗敏感性。在Nordic和NOA-08两项试验中，均发现表现为MGMT启动子甲基化的患者相比于未甲基化的患者具有更长的生存期（9.7 vs 6.8个月）。不过，这种差别在接受放疗的患者中并没有被发现。
没有研究直接报道新诊断间变型星形细胞瘤接受术后放疗后再接受替莫唑胺化疗对比洛莫斯汀或卡莫斯汀化疗的获益。这项研究（RTOG 9813）由于缺乏BCUN已经提前终止。
对于已经植入卡莫斯汀wafer的患者辅助使用替莫唑胺的安全问题需要考虑。不过，在植入卡莫斯汀wafer后再次使用替莫唑胺联合放疗在多个试验中证实是安全的。对于具有好的KPS的70岁以上患者，一些单中心的研究表明可以不考虑较大的年龄而使用替莫唑胺辅助放疗仍然有效。对于更为虚弱的患者，应该单独使用替莫唑胺化疗。一项回顾性综述研究，以70岁以上KPS平均评分为70分的患者为研究对象，研究发现单独使用放疗或单独每月使用替莫唑胺治疗的疗效无明显差异。考虑到老年患者更容易发生放疗诱导的神经毒性，特别是对于那些KPS较差的患者，单独使用化疗也许是一种选择。
联合放化疗
对于具有1p/19q联合缺失的单纯或混合型间变型少突胶质细胞瘤，有两项临床研究的建议使用PCV化疗联合放疗可作为新的标准。RTOG 9402研究将291名患者随机分组分别接受放疗后立即PCV化疗或单纯放疗，研究发现两组患者疗效无差异。然而，研究却意外发现具有1p/19q联合缺失的患者生存期显著长于未发生缺失的患者，对于发生联合缺失的患者，研究发现在放射治疗后添加PCV化疗可以中位生存时间加倍（14.7年vs 7.3年）。对于那些没有发生1p/19q联合缺失的患者则未发现这种现象。
类似的EORTC 26951研究将368名的单纯或混合型间变少突胶质细胞瘤随机分为放疗或放疗后续PCV两组。中位随访140个月后，联合治疗组较单纯放料组总生存时间延长（42.3月VS 30.6月）。接受放化疗联合的中位生存时间分析，在联合缺失组的患者未达到，而未缺失组为112月。在未缺失组，没有发现PCV的生存获益。
对于复发患者的系统治疗
很不幸的是，目前所有的化疗方案都无法实现临床治愈，所有恶性脑肿瘤患者最终都会发生复发和进展。除去替莫唑胺和亚硝基脲，常见的二线化疗方案包括联合PCV方案、环磷酰胺方案（2B级证据）以及铂类为 50 30558 50 15536 0 0 1210 0 0:00:25 0:00:12 0:00:13 2990 50 30558 50 15536 0 0 1157 0 0:00:26 0:00:13 0:00:13 3254础（2B级证据）的方案。对于间变胶质瘤还可以使用伊立替康或依托泊苷。
贝伐单抗，是一种抗血管生成制剂，基于2项针对复发胶质母细胞瘤的Ⅱ期临床试验，在2009年提前被FDA快速通道批准。AVF3708g研究对167名患者随机分组，分别使用贝伐单抗联合伊立替康或单用贝伐单抗，MRI检查发现治疗反应率分别是28%和38%，中位中位生存期约为9个月，这与前述两项研究类似。另一项研究（NCI06-C-0064E）对于48名多次治疗后复发的患者的研究中报道中位生存期是31周。对于有较好的PS的患者并接受贝伐单抗单药治疗但再次出现影像学进展的患者，继续使用贝伐单抗可能延缓神经功能的快速恶化。贝伐单抗联合伊立替康、卡莫斯汀或洛莫斯汀、卡铂（2B级证据）或替莫唑胺同样被用于间变型胶质细胞瘤的治疗，这些治疗方案可以在单用贝伐单抗复发后考虑。虽然有效，但贝伐单抗与一系列可能的严重副反应相关，包括高血压、创口的延迟愈合、肠道穿孔以及血栓形成。
电场治疗
在2011年，FDA批准了一种便携式医疗设备，该设备可以产生一种称为肿瘤治疗电场（TTF）的低密度电场，来治疗复发胶质母细胞瘤。批准是基于一项研究，该研究对237名患者进行随机，分别接受TTF治疗和化疗。两组患者生存情况相同，但TTF的毒副反应更低，且提高了患者的生存质量。因为缺乏有效性，并不是所有的患者都推荐接受此类治疗
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初始治疗
当一名患者的临床表现和影像表现都提示是高级别胶质瘤时,外科介入是必要的,而且要实现最大范围的安全切除。任何可能的情况下，都应该实施主要肿瘤病变的切除。只有一种例外就是，如果怀疑是淋巴瘤，首先要实施活检，然后再按照相关规范治疗。如果术中冰冻显示是胶质母细胞瘤，瘤床内放置BCNU wafers也是一种选择（2B级证据）。术后72小时内常规复查MRI，包括平扫加增强来评价肿瘤切除的范围。如果切除肿瘤风险太大，可以选择立体定向活检，开颅活检或肿瘤部分切除，以明确诊断。一旦病理诊断明确，就应该实施多学科联合治疗。
辅助治疗
实施外科干预后，如何选择辅助治疗方案依赖于肿瘤的病理类型，是否发生1p/19q的联合缺失，以及患者的PS。对于具有1p/19q联合缺失的间变型少突胶质细胞瘤或少突星形细胞瘤患者，在实施分割外照射之前或之后给与PCV联合化疗是你一级证据推荐治疗。推荐之前EORRC描述的放疗后辅助PCV方案超过RTOG9402方案推荐的新辅助PCV方案，原因是前者具有更好地耐受性。分割放疗同步替莫唑胺也是一种选择，单独使用PCV或替莫唑胺是2B级推荐。如果是不表现为1p/19q联合缺失的间变型星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤或少突星形细胞瘤，实施分割外放射治疗仍然是标准选择（1级证据）。其他的选择包括分割外放疗同步替莫唑胺化疗、同步PCV或替莫唑胺化疗（延迟放疗）。对于KPS较差（<60）的患者，可以实施放疗（低分割由于标准分割），PCV化疗或替莫唑胺化疗（2B级证据），或最佳支持治疗。间变型星形细胞瘤接受替莫唑胺化疗的最佳周期尚无定论。
如果确定诊断胶质母细胞瘤，辅助治疗的选择应该主要依赖于患者的PS。KPS>60的患者再根据年龄进行分层。对于年龄≤70岁的患者实施分割外照射联合同步或辅助替莫唑胺化疗是1级推荐。指南尽管推荐放疗后实施6周期的替莫唑胺化疗，但12周期化疗的应用也越来越常见，特别是在最近的临床研究中。对于胶质母细胞瘤患者使用替莫唑胺超过6个月是否获益处仍不清楚。对于大于70岁的患者，可以选择分割外照射后同步或辅助替莫唑胺化疗（2A级），低分割放疗（1级），或者化疗后延迟放疗。如果患者有MGMT甲基化，应选择替莫唑胺化疗方案。
对于KPS评分低于60分的患者，可以选择分割外照射治疗，化疗或最佳支持治疗。因为缺乏数据，因此，对于年龄较大的KPS评分较低的患者实施化疗联合放疗是否合适尚没有得到统一的共识。
考虑到恶性胶质瘤带来的复杂症状， KPS评分是次优的患者的评价标准。类似的还包括，患者对毒性反应的耐受性也与患者年龄没有一致的相关性。
随访和复发
患者应该在放疗后进行MRI的连续严密随访（放疗后2-6周，此后2-3年内每2-4月一次，然后随访次数逐渐减少）。由于放疗可能会加重血脑屏障的损伤，因此对皮质醇的需求会逐渐增高，因此，在放疗后的头3个月，尽管肿瘤无进展，但影像学表现可能看起来加重。早期的MRI检查允许适当剂量的皮质醇激素，这主要取决于肿瘤占位效应和脑水肿的严重程度。后期的扫描可以被用来判定肿瘤复发。一定要保证早期发现复发，因为复发患者还可以实施放疗和化疗。但是需要强调的是，必要时应该利用MRS，MR灌注以及PET扫描来排除由于放疗导致的脑组织坏死或假性进展。
复发高级别胶质瘤的治疗一定要考虑肿瘤的严重程度和患者的一般状况。对于局部复发的患者，尽可能进行再次切除，在瘤床内放置或不放置wafer。在再切除之后，或者局部复发病灶不能切除，且患者一般状况较差就可以考虑支持治疗，而不应该考虑过于激进的治疗手段。如果患者一般状况较好，可以考虑再次实施系统治疗（特别是对于间变型少突胶质细胞瘤），如果首次放疗疗效较为明显，再次放疗是2B级推荐。对于复发胶质母细胞瘤患者，还可以考虑电场治疗（3级）。对于弥漫多发的复发病例，可能的选择包括：①对于KPS较差的患者实施支持治疗；②系统化疗；③手术解除压迫症状；④考虑电场治疗。
（本文由唐都医院神经外科胶质瘤中心葛顺楠博士编译，王樑教授审校，屈延主任终审）
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