【景昱-神经科学专栏】| 国产脑深部电极刺激术治疗Meige综合征
今天为大家分享的是“景昱—神经科学专栏”第十四期，由来自解放军第三零六医院立体定向及脑功能性疾病诊治中心的赵全军、王伟、贾云风、王涛、李连峰、白小军、崔绍杰、顾建文共同带来的文章：《国产脑深部电极刺激术治疗Meige综合征》，欢迎阅读。
资料与方法
1. 入选标准：①明确诊断为Meige综合征。②排除其他继发性因素如药物及外伤等病史。③药物及肉毒杆菌局部注射无效。④认知能力正常，无麻醉及手术禁忌证。⑤日常生活受到严重影响。⑥患者知情同意，能承担手术可能无效及其他不可预测的手术风险。
2. 病例介绍：患者女，44岁，缘于2014年12月始无明显诱因出现双眼不自主瞬目，眼干，眼裂变窄，未给予特殊诊治，后患者症状持续存在，瞬目频繁多在精神紧张、强光照射时加重，于2015年5月就诊于郑州第二人民医院，给予局部注射A型肉毒素后症状好转，约4-5天左右患者上述症状复发，并逐渐出现口、下颌部轻微抽搐，于2016年4月来我院住院治疗，行头颅MRI提示除右侧面听神经束可见与细小血管影接触外，未见明确异常。嘱出院后口服苯海索片、氯硝西泮片观察病情变化，口服药物半年来病情无明显改善，并出现下颌发紧，不自主抽动加重，有时会咬腮，张口及说话困难，偶有颈部抽动，严重影响生活质量，于2016年10月8日以“Meige综合征”收入院。BFMDRS评分为22分。入院后行MRI扫描，包括3D-T1像、薄层T2及T2-Flair轴位与冠状位，经充分术前准备，于2016年10月19日实施双侧苍白球内侧部DBS手术。
3. 手术方法：局麻下安装Leksell（Elekta公司)立体定位系统，进行双源CT螺旋扫描，采用层间距为1mm的轴位图像在在Leksell手术计划系统上重建三维图像，并与术前MRI像融合，进行坐标定位，确定双侧GPi为手术靶点，位于AC-PC线中点前2mm，旁开18mm, 下6mm，经额穿刺，路径避开血管及侧脑室，前见图1。左侧苍白球内侧部为靶点1，右侧苍白球内侧为靶点2，测得靶点1坐标值为X：116.5mm，Y：109.5mm，Z：129.0mm，环角58°，弧角113.5°，测得靶点2坐标值为X：81mm，Y：108mm，Z：130mm，环角60°，弧角72°。患者取仰卧位头固定于手术台，安装固定导向弓，首先标记靶点2，常规碘伏消毒，铺无菌单，以2%利多卡因局麻，以穿刺点为中心弧形切开头皮约5cm至颅骨，皮瓣向额部翻转固定，电钻钻孔。靶点穿刺成功后，采用微电极电生理记录系统(Alpha Omega公司)对GPi靶点进行功能定位，用微推进器推进微电极，自靶点上10 mm开始记录核团神经元特异性放电信号，确定靶点的准确位置，将四触点电极（景昱医疗1210-40）植入脑内，固定电极；同法植入左侧苍白球内侧部（靶点1）脑深部电极。双侧电极植入成功后采用全麻重新消毒、铺单，于右侧腋前线胸大肌外缘斜切口7厘米，沿皮下向胸大肌表面潜行分离约6厘米腔隙，植入连接延长线和脉冲发生器，扩皮器打通头端通过耳后、颈部、胸大肌皮下隧道，延长线通过皮下隧道连接植入电极，局部固定，术中监测提示左侧电极为开环状态，将左右延长导线与刺激器位置互换后提示双侧电极均连接良好，分层缝合皮下、皮肤。辅料包扎固定。术后全麻清醒后行CT复查确认电极头端位于双侧Gpi, 右侧植入略偏深，见图2。患者安返病房。
图1. 手术计划
图2. 术后CT复查
4. 术后程控：首先于术后2周（11月2日）实施试验性刺激，脉宽60 μs，频率130Hz，电压从0.25V开始逐步递增，出现不良反应后退回前一级，左侧选第一触点，刺激强度逐渐增加至2.5V，患者无不良反应，右侧因电极位置略深，选第三触点进行刺激，当强度增加至2.5V时，患者主诉左侧肢体发麻，遂减至2.25V，次日患者觉症状明显改善，且无不适感觉，予以关机。于11月5日出院。2016年12月5日上午，患者于门诊开始正式程控刺激，脉宽与频率以及刺激触点均与试验性刺激相同，左侧刺激电压递增至2.5V，右侧刺激电压升至0.75V时患者即出现左侧肢体发麻症状，降至0.5V时无不适感，症状明显改善。下午患者自觉症状复发，遂将左侧刺激电压升至2.75V，右侧升至0.55V，次日患者无明显不适且症状改善，嘱患者回家后维持刺激，之后可根据病情变化随时通过无线远程程控系统—患者程控仪远程调整刺激参数，必要时可对不同电极甚至不同触点实施异频刺激。
5. 评估标准：手术前后及开机前后分别根据肌张力障碍评分量表(Burke—Fahn—Marsden dystonia rating scale，BFMDRS)进行评分，其中包括运动评分量表(the movement scale)和功能障碍评分量表(disability scale)，总分120分，得分越多表明症状越严重。症状改善率计算公式为：改善率=(术前评分一术后评分)／术前评分×100％。
结 果
患者术前主要表现为双眼不自主瞬目，眼干，眼裂变窄，畏光，强光下睁眼困难，下颌发紧，不自主抽动加重，有时会咬腮，张口及说话困难，偶有颈部抽动，BFMDRS评分为22分，见图3。术后第1天症状明显改善，除眨眼次数稍多、看电视时偶有眼部不适外，其它症状均消失，BFMDRS评分为2分，见图4。
图3. 术前表现
图4. 术后第1天表现
术后第2周开机前症状有所恢复，表现为瞬目次数增多，强光下睁眼略困难，偶有下颌抽动，BFMDRS评分为 12分，见图5。开机后当日未见明显改善，次日症状明显好转，除瞬目次数稍多，双眼有时不能完全睁开外，余无其它不适，BFMDRS评分为2分，见图6。
图5. 术后2周试验性开机前
图6. 术后2周试验性开机后
患者关机后出院，症状逐渐恢复至术前水平，双眼及口角抽动明显，不能上视，见图7。1月后来院门诊开机，开机前BFMDRS评分仍为22分。开机后固定参数约10分钟后，症状明显改善，睁眼好转，上视自如，见图8，眨眼次数明显减少，下颌及口角症状完全消失，BFMDRS评分为4分。
图7. 出院1月正式开机前
图8. 正式开机后
患者开机后当天下午觉得症状有反复，经微调参数后好转，回家后经电话随访，紧张或强光刺激时仍有睁眼困难的情况，下颌症状基本消失，综合BFMDRS评分为6分，改善率为72.73%。
讨 论
近年来对于原发性全身或部分性肌张力障碍引起的运动症状和功能障碍应用双侧GPi—DBS治疗取得较好效果[3]。许多学者开始尝试用DBS来治疗MS[4]。Lyons等同时回顾了2001—2010年文献报道的17例患者，BFMDRS改善率为66％～80％[5]。MS采用GPi—DBS治疗尚无死亡及永久并发症的报道。尽管目前大多数学者采用GPi作为DBS手术治疗MS的刺激的靶点，但也有少数尝试应用STN—DBS，Lyons等同时报道1例PD合并Ms行双侧STN—DBS治疗，所有症状立即改善，随访超过5年，改善率达100％[5]。于此同时，国内学者也纷纷对MS患者进行了DBS手术，张宇清等在2012年总结宣武医院实施的276例DBS病例中含1例MS[6]， 直到2016年宣武医院共实施DBS手术治疗运动障碍性疾病615例，其中MS患者2例[7]。李建宇等报告3例GPi—DBS治疗MS，改善率超过78%[8]。武慧丽等报告3例STN—DBS治疗3例MS，改善率在90%以上[9]。
综合上述文献，DBS治疗MS的疗效是肯定的，但所用的刺激器均由Medtronic公司生产，价格昂贵，且在国内呈垄断态式，临床应用受到了很大限制。王林等报告2例MS患者，其中1例双侧GPi植入3387电极(Medtronic，3387DBSTM)，术中刺激患者自觉症状改善，然后全麻在右锁骨下植入刺激器(Medtronic，7428)，后随访1年改善率达83.7%，取得良好效果；另1例进行了GPi毁损手术，术后近期改善率达78.6%，术后3个月为46.2%，但6个月后恢复至术前水平。虽然如此，作者仍然认为：“尽管DBS对于难治性MS的的治疗明显优于立体定向毁损手术，但因其没备昂贵，对于不能接受DBS手术的MS患者，行苍白球或丘脑毁损手术也是值得推荐的一种方法”[10]。但毁损手术的疗效并不确定，且由于破坏的脑组织结构是不可逆的，安全性受到质疑，所以我们并不提倡，如何降低成本，让国人能够接受安全而有效的治疗，应用我们自主生产的脑起搏器为此类患者解除疾苦，才是我们医务工作者与医疗器械生产者的愿望。
为打破国外医疗产品的垄断态式，我国制定了《医药工业发展规划指南》，在第五章“推进重点领域发展”第四节“医疗器械”中第4条“植入介入产品和医用材料”和第5条“移动医疗产品”中明确指出“脑起搏器”与“高性能电池”均属于重点发展与开 41 37236 41 15535 0 0 3600 0 0:00:10 0:00:04 0:00:06 3599发项目。
苏州景昱医疗公司生产的脑起搏器系统应用国产高性能电池，各种测试参数均不亚于国外同类产品，且在一些方面较国外产品有明显的优势：①左右侧异频技术——有些患者在术后程控时需要左右侧不同的电压、频率和脉宽，目前仅有景昱公司的脑起搏器系统能达到这个效果；②远程程控——为减少患者往返医院的时间和经济成本，远程程控可以方便医患之间的沟通。
我们应用景昱医疗1210-40四触点电极植入本例MS患者双侧GPi，通过延长导线，在患者右侧锁骨下植入脉冲发生器，术后第1天即取得了明显效果，该现象与电极植入时的微毁损效应有关，同时也说明植入靶点准确；试验性开机前由于微毁损效应的消退，患者症状有所恢复，开机后明显改善，说明刺激参数设置正确，颅内电极及脉冲发生器工作正常；正式开机前由于微毁损效应完全消失，患者症状基本恢复至术前水平，开机后，右侧刺激时患者反应较前敏感，分析原因可能为手术造成的水肿反应消退后，电极触点接近内囊后肢所致，右侧刺激参数并未能达到试验开机的强度，左侧刺激强度稍增加后，仍然取得了良好效果，电话随访时改善率可达72.73%。由于是首次正式开机，尚未启动异频功能，如果随访中病人症状改善不理想，能单纯降低右侧电极的刺激频率，可望提升刺激电压，进一步增加治疗效果，设想如果本例采用国外同类产品，无法实施异频程控，右侧电极的刺激电压则无法提高，患者症状难以改善。
景昱医疗的脑起搏器系统除价格远低于国外同类产品外，其无线远程程控系统—患者程控仪（穿越宝）可以通过互联网远程调整刺激参数，本例MS属于外地患者，随访时通过互联网远程调控刺激参数，可以免去患者及其家属来回医院及住宿的费用，其经济价值十分可观。
综上所述，GPi—DBS安全、有效，可以作为药物治疗无效的MS的主要治疗手段，国产脑起搏器性能可靠，景昱医疗的DBS系统具有异频程控和远程调控功能，是国外同类产品无法比拟的，且价格可被国人接受，值得推广应用。尤为重要的是，应用国产DBS系统，对发展我国自主的医药工业具有十分重要的经济与社会价值。由于本例随访时间短，其疗效以及异频程控参数设置等尚需进一步观察与研究。
参考文献
[1] Marsden CD．Blepharospasm-oromandibular dystonia syndrome (Breughel，S syndrome)．A variant of adult-onset torsion dystonia? J Neural Neurosurg Psychiatry，1976，39：1204-1209．
[2] Reese R，Gruber D，Schoenecker T，et a1．Long-term clinical outcome in meige syndrome treated with internal pallidum deep brain stimulation．Mov Disord，2011，26：691-698．
[3] Jankovic J Treatmenl of hyperkinetic movement disord—Lan—cel Neuml，2009．8：844-856
[4] Sako W，Morigaki R．Mizobuchi Y，et al Bilateral pallldal deep brain stimulalion in primary Meige syndrome. Parkinsonism Relat Disord．2011．17：123．125
[5] Lyons MK．Birch BD．Hillman RA，et al. Long-term follow up of deep brain stimulation for Meige syndrome. Neurosurg Focus．2010．29：E5．
[6] 张宇清 李勇杰 李建宇，等. 脑深部电刺激治疗运动障碍病276例病例分析. 中华神经外科杂志，2009，25（7）：604-607.
[7] 张宇清，李建宇，李继平，等. 运动障碍病脑深部电刺激手术的并发症分析. 临床神经外科杂志，2016，13（1）：31-34.
[8] 李建宇，张宇清，张晓华，等. 脑深部电刺激双侧苍白球治疗Meige综合征3例并文献回顾. 临床神经外科杂志，2015，13（1）：54-57.
[9] 武慧丽，赵永青，陈宝友，等. 丘脑底核脑深部电极刺激术治疗Meige综合征. 中华神经外科杂志，2012，28（10）：1045-1048.
[10] 王林，陈国强，梁晖，等. 脑立体定向手术治疗Meige综合征二例报告并文献复习. 中华神经外科杂志，2012，28（2）：193-196.
【景昱-神经科学专栏】往期回顾