缺氧环境下分泌因子促进胶质瘤干细胞自我更新
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【Ref: Almiron Bonnin DA, et al. Oncogene. 2017 Nov 20. doi: 10.1038/onc.2017.404. [Epub ahead of print]】
胶质瘤干细胞（GSCs）的自我更新是胶质瘤对放疗或化疗产生耐受和复发的重要因素。缺氧是高级别胶质瘤微环境的标志性特点，已证明与GSCs的自我更新有关。但目前缺氧调控GSCs自我更新的机制仍未明确。美国达特茅斯盖泽尔医学院分子和系统生物学的DA Almiron Bonnin等研究发现，血管内皮生长因子（VEGF）等分泌因子在缺氧环境中对GSCs的自我更新起重要作用，结果发表在2017年11月的《Oncogene》在线上。
作者首先在体外细胞实验中发现，缺氧环境内的胶质瘤细胞表达的缺氧诱导因子（HIF-1α）能够提高信号传导与转录激活因子3（Signal Transducer and Activator of Transcription，STAT3）的活性，加强GSCs的自我更新（图1）。
图1. HIF-1α调控STAT3活化增强GSCs的自我更新。
接着，作者观察到缺氧条件下GSCs分泌VEGF显著增多。因此认为，VEGF的分泌可能是影响STAT3活化的原因。选择性抑制VEGF的分泌，可见STAT3活化程度降低，同时GSCs的自我更新下降。进一步研究发现，在移植同种胶质瘤的小鼠体内，分别使用蛋白转运抑制剂BFA和Ras相关C3肉毒素基质1（RAC1）抑制剂EHT-1864，VEGF表达量显著减少，肿瘤生长速度减慢，小鼠存活时间延长 （图2）。
图2. BFA和EHT抑制VEGF分泌，减缓肿瘤生长速度，延长实验动物生存时间。
最后，作者比较在分泌因子抑制剂作用下的缺氧环境与正常环境中的胶质瘤基因表达，进一步验证抑制分泌因子对缓解缺氧的重要作用。同时筛选出19个胶质瘤缺氧基因标志物，建立缺氧标志物评分方式；并利用TCGA数据库选取580例GBM患者数据，评估缺氧程度与GBM预后的密切相关（图3）。
图3. BEA和EHT抑制胶质瘤干细胞的缺氧标志物，提高GBM患者生存期。
综上所述，缺氧环境能够诱导VEGF等因子的分泌，激活STAT3，从而促进GSCs的自我更新。分泌因子可能是潜在治疗靶点，可有效地抑制胶质瘤对放疗或化疗的耐受性和控制复发，是治疗高级别胶质瘤的新途径。
（中南大学湘雅医院董思远编译，复旦大学附属华山医院王知秋教授审校，《神外资讯》主编、复旦大学附属华山医院陈衔城教授终审）
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